我国学者在受体介导病毒入侵的动态机制研究中取得重要进展,EditSprings,艾德思



　　在国家自然科学基金优秀青年科学基金(项目编号:81322023)等资助下,清华大学娄智勇教授/华中农业大学钱平教授/英国牛津大学David I. Stuart教授等合作,成功捕获病毒颗粒由受体介导的吸附(Attachment)和脱衣壳(Uncoating)动态过程,并从原子分辨率水平阐明了分子机制.研究成果以"Seneca Valley Virus Attachment and Uncoating Mediated by Its Receptor Anthrax Toxin Receptor 1'(炭疽毒素受体1介导塞内卡谷病毒吸附及侵染的机制解析)为题,于2018年12月4日在美国科学院院刊 Proceeding of the National Academy of Sciences of the United State of America (<美国国家科学院院刊>)在线发表.文章链接:.

　　入侵是病毒感染的首要过程.病毒颗粒首先与宿主细胞上的受体结合,在pH值变化等条件的共同作用下,完成一系列动态变化,进而将基因组释放至宿主细胞内,开始病毒的转录复制过程.对病毒入侵过程动态机制的研究,不仅是病毒感染的基础科学问题,还对疫苗设计/入侵抑制剂研究等具有重要指导意义.然而,由于病毒颗粒与受体相互作用能力弱/作用时间短/动态变化过程快等因素的制约,在过去20多年间,病毒入侵动态分子机制的研究仅在中低分辨率(10-30Å)观测到一些单一/静态的状态.

　　塞内卡谷病毒(Seneca Valley Virus,SVV)是小RNA病毒科/塞内卡谷病毒属的代表成员,可特异性感染具有神经内分泌性的肿瘤细胞,具有溶瘤特性,在临床前研究和早期临床试验中显示了肿瘤治疗的良好前景.炭疽毒素受体1(ANTXR1)是SVV入侵宿主细胞的首要受体(Primary Receptor).该研究利用体外重组病毒颗粒-受体复合体/pH酸化诱导等方式,获得中性/酸性条件下病毒颗粒或颗粒-受体复合物稳定状态,并首次捕捉到一种由"受体介导/pH诱导'的脱衣壳中间态,利用冷冻电镜三维重构技术,解析了该过程中一系列原子分辨率水平( Å)的三维结构.研究发现,ANTXR1通过与SVV衣壳VP1/VP2蛋白共同作用介导病毒吸附,这是小RNA病毒研究领域中,发现的唯一一种由两个衣壳蛋白共同介导的受体作用机制,为深入认识小RNA病毒的受体识别机制提供了重要线索.研究还发现,受体结合后会引发VP1蛋白GH loop区域和VP3蛋白GH loop区域的构象变化,降低病毒颗粒稳定性,从而有利于后续的脱衣壳过程.尤其重要的是,该研究首次发现了一种由受体介导/pH诱导的脱衣壳中间态,病毒颗粒在三次轴/二次轴位置形成巨大通道,为基因组释放提供了足够空间.

　　研究发现的"受体介导/pH诱导'的病毒入侵动态机制,是病毒感染研究中首次直接捕获的动态入侵过程,为研究其他病毒对宿主细胞的入侵提供了重要范例.此外,该研究利用了清华大学李雪明团队自主开发的THUNDER冷冻电镜数据处理软件,成功将病毒颗粒与受体复合体的分辨率提升至3 Å以内,是迄今为止国际上病毒-受体识别研究中,分辨率最高/互作过程阐释最为清晰的工作.该工作还为进一步优化SVV溶瘤效率/开发新型溶瘤病毒提供了重要科学基础.

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