华中科技大学刘木根课题组发现斑马鱼造血干细胞发育新的调控机制,EditSprings,艾德思



新闻网讯(记者团 韩云巧 通讯员  于珊珊)2月21日,国际血液学权威期刊Blood杂志以封面论文发表生命学院刘木根教授团队研究文章"BCAS2 is essential for hematopoietic stem and progenitor cell maintenance during zebrafish embryogenesis'(Blood. 2019;133(8):805-815).该文章首次揭示了剪接因子BCAS2对造血干细胞发育与分化的调控机制.该杂志同期配发了芝加哥大学de Jong教授的题为"Splicing uphematopoietic development'评述论文(Blood 2019;133:770-771),对刘木根教授团队的成果进行了高度评价.de Jong教授认为该文章将引发不同剪接因子在造血作用机制的后续研究,揭示造血干细胞形成/维持/分化的新的分子机制.进一步研究还可能发现更多调控HSPCs发育以及恶性转化的差异剪接mRNAs,并为利用小分子或其它治疗手段,直接诱导HSPC分化或靶向治疗血液肿瘤提供新的切入点.

　　 造血机制在脊椎动物中高度保守.近年来国内外研究发现一些剪接因子(包括U2AF1/SF3B1/ZRSR2/SRSF2等)基因突变与骨髓增生异常综合征(MDS)/贫血以及白血病等密切相关,提示剪接调控可能在造血干细胞发育和分化过程中起着重要作用.RNA剪接是由剪接体(Spliceosome)催化的一个高度协同的过程,它于蛋白翻译前通过剪接体去除前体信使RNA的内含子合并外显子来完成的,是真核生物的前体mRNA变成成熟mRNA的过程之一.虽然,一些不同的剪接因子缺陷可以引起血液相关疾病,但是它们的表型并不完全相同,参与pre-mRNA剪接过程的剪接因子缺陷引起血液病发病的信号途径尚不明确.

　　 BCAS2(breast carcinoma amplified sequence 2)是剪接体的一个重要组成成分,前期研究发现其在调节细胞生存和发育过程中发挥重要作用.刘木根课题组也发现BCAS2在维持晶状体发育和分化中发挥作用,但BCAS2怎样在体内调节造血发育过程尚未有研究.为探讨BCAS2在体内的生理功能,刘木根课题组和武汉大学罗大极副教授合作,应用基因编辑技术构建了 BCAS2 斑马鱼基因敲除模型.研究发现,在斑马鱼中BCAS2与造血干细胞存在共定位,敲除 BCAS 2 导致斑马鱼次级造血干细胞的形成显著减少.分析造血干细胞发育和分化异常的分子机制,他们发现 BCAS2 突变导致p53及其下游靶基因的表达显著升高,进而促进造血干细胞发生凋亡.进一步机制研究发现BCAS2参与MDM4的剪接,在斑马鱼中敲除 BCAS2 引起MDM4基因第6外显子发生异常剪接,而正常MDM4表达下调,从而促进了p53的转录活性,并最终导致造血干细胞凋亡(图1).于珊珊等的研究结果表明,BCAS2作为剪接因子在造血干细胞发育和分化过程中发挥重要作用.

　　 图参与造血干细胞中MDM4前体mRNA的剪接反应,影响剪接位点的选择

　　 生命学院博士后于珊珊与副教授蒋涛为该文章并列第一作者,刘木根教授与武汉大学基础医学院罗大极副教授为共同通讯作者.此项研究工作得到国家自然科学基金/华中科技大学自主创新基金,以及华中科技大学生命科学与技术学院研究平台的资助.

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