艾德思：肝细胞癌2019年最新世界顶级期刊综述论文第一部分发病机制风险监测

THE BEGIN

原文作者:Augusto Villanueva教授,来自纽约西奈山伊坎医学院蒂希癌症研究所医学系肝病科.

期刊:,译名为<新英格兰医学杂志>,全球四大顶级医学期刊之一,最新影响因子,排名全球所有期刊第二位,权威性无需多言.

这篇论文是我到目前为止认真看完的档次最高的文献,激动的,想想我以前自己学习领域的期刊最牛逼的期刊影响因子才到9,真的是汗颜,话不多说,直接上翻译稿. 注:本翻译稿不代表译者观点, 仅供参考 .

 

 

肝细胞癌

      原发性肝癌以肝细胞癌为主.在全球范围内,肝癌是癌症相关死亡的第四大原因,在患者发病率方面排名第六位(图1)[1].根据年度预测,世界卫生组织估计,在2030年将有超过一百万患者死于肝癌[2].2000年`2016年,美国肝癌死亡率增加了43%(每十万人中死亡人数从人增加到人)[3].肝癌的5年生存率为18%,是致死率排名第二的致命肿瘤,仅排胰腺癌之后[4].大多数肝癌患者存在基础肝病,主要是由于乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)感染或酗酒所致.但接种HBV疫苗的普及和抗HCV抗病毒药的广泛应用可能改变肝细胞癌的病因学现状.然而,非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的增多与代谢综合征和肥胖一起增加了肝癌的风险,NAFLD将很快成为西方国家肝癌的主要病因[5].人种和族群差异在生存率上扮演着重要的作用,比如黑人和西班牙裔肝癌患者接受根治性治疗的可能性比白人低[6].对于 晚期肝癌患者的全身性系统治疗方案正在迅速发展,在过去的两年里有四种新药在III期临床试验中显示出临床疗效[7].本文综述了肝细胞癌的主要基因改变/关键流行病学特征和循证治疗方式.

 

图1 2018年全球肝癌流行病学  数据来自国际癌症研究公司 (2018 年 10 月 10 日 ) . 图 1A 和图 1B分别表示 肝癌的发病率和患病率 , 图 1C表示肝癌患者 死亡率 ,数据以每 100000 人中的年龄标准化比率 (ASR) 表示; 图 1D 为全球所有癌症新发病例和死亡病例的估计数. 来源

 

 

参考文献:

[1]. International Agency for Research on Cancer, World Health Organization. Cancer today.

[2]. World Health Organization. Projections of mortality and causes of death, 2016 to 2060.

[3]. Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Health Statistics. Trends in liver cancer mortality among adults aged 25 and over in the United States, 2000–2016. July 2018.

[4]. Jemal A, Ward EM, Johnson CJ, et al. Annual report to the nation on the status of cancer, 1975-2014, featuring survival. J Natl Cancer Inst 2017;109(9).

[5]. Younossi Z, Stepanova M, Ong JP, et al. Nonalcoholic steatohepatitis is the fastest growing cause of hepatocellular carcinoma in liver transplant candidates. Clin Gastroenterol Hepatol 2019;17(4): .

[6]. Rich NE, Hester C, Odewole M, et al. Racial and ethnic differences in presentation and outcomes of hepatocellular carcinoma. Clin Gastroenterol Hepatol 2019;17(3):.

[7]. Llovet JM, Montal R, Sia D, Finn RS. Molecular therapies and precision medicine for hepatocellular carcinoma. Nat Rev Clin Oncol 2018;15:599-616.

 

壹丨分子发病机制

      慢性肝病患者存在持续性的肝脏炎症/纤维化和肝细胞的异常再生.这些异常事件可导致肝硬化,并促使一系列遗传和表观遗传事件的发生,最终形成不典型增生结节,而不典型增生结节则是真正的癌前病变.另外的分子改变为不典型增生细胞提供了增殖/侵袭和生存的优势,并使其完成向完整肝细胞癌的转变(图2)[8].此外,肝细胞癌也可发生于患有慢性肝病但未形成肝硬化或明显炎症的患者(如HBV感染者).

 

图 2.肝细胞癌的主要遗传改变及分子分类  图中总结了肝癌发生过程中发生的关键分子和组织学改变,以及肝细胞癌两个主要分子类型的主要基因组特征和临床表现.星号(*)表示高水平DNA扩增.在非增殖型中,CTNNB1突变的肿瘤内免疫排斥更常见;AFP:甲胎蛋白;HBV:乙型肝炎病毒;HCV:丙型肝炎病毒;来源

 

基因改变

      肝细胞癌细胞累积体细胞DNA改变,包括突变和染色体畸变.TERT启动子突变是最常见的基因改变,在所有病例中大约有60%[9]. TERT启动子突变 可以在不典型增生结节中检出,而TERT启动子是HBV基因组的一个重复插入位点.也有报道称在TERT启动子内发现插入了致癌的2型腺相关病毒,但发生的比率非常低(约为5%)[9].其他突变的基因影响细胞周期(如TP53,在所有病例中约有30%)/WNT信号通路(CTNNB1和AXIN1, 在所有病例中 分别约占30%和10%)或染色质重塑(ARID1A和ARID2, 在所有病例中 分别约占10%和5%)(图2).肝细胞癌属于体细胞基因突变很少可作为分子疗法靶点的实体瘤[10],并且在临床实践中也没有可用于预测治疗效果的突变.位于染色体6p21和11q13(分别为VEGFA和CCND1/FGF19的基因座)位置的高水平DNA扩增也可作为分子疗法靶点,但其发生率较低.

分子分型和生物标志物

       同一临床分期的肝细胞癌患者可以有不同的分子亚型.这些亚型与临床特征相关,但在常规的临床实践中并未应用.它们是根据早期肝细胞癌患者手术切除的标本鉴定出,但还没有全面检测其是否可以作为全身系统治疗效果的预测因子,因而限制了其临床应用.分子亚型可以分为两大类:增殖型和非增殖型(图2)[11].增殖型更常见于HBV感染者,其典型特征是导致侵袭性临床表现的分子和组织学特征,包括血清AFP水平高/细胞分化程度低/染色体不稳定/TP53突变和致癌通路激活(如RAS-MASK/AKT-mTOR和MET[肝细胞生长因子受体]).大量与临床预后不良相关的基因特征也在增殖型肝细胞癌中富集[12].非增殖型肝细胞癌中有较多的CTNNB1(β-连环蛋白)突变,其基因表达模式与正常肝细胞相似.

      肝细胞癌是包含非肿瘤细胞(主要是免疫相关细胞)的复杂生态系统.免疫检查点抑制在实体瘤中取得的成功凸显了肿瘤微环境在癌症进展中的关键作用.大约有30%的早期肝细胞癌有免疫激活的基因组证据[13],而有25%的早期肝细胞癌则没有免疫浸润.了解癌细胞与肿瘤微环境之间的相互作用对于开发新的治疗方式和识别生物标志物至关重要.

 

参考文献:

[8]. Torrecilla S, Sia D, Harrington AN, et al. Trunk mutational events present minimal intra- and inter-tumoral heterogeneity in hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2017;67:1222-1231.

[9]. Schulze K, Nault J-C, Villanueva A. Genetic profiling of hepatocellular carcinoma using next-generation sequencing. J Hepatol 2016;65:1031-1042.

[10]. Zehir A, Benayed R, Shah RH, et al. Mutational landscape of metastatic cancer revealed from prospective clinical sequencing of 10,000 patients. Nat Med 2017;23:703-713.

[11]. Zucman-Rossi J, Villanueva A, Nault JC, Llovet JM. Genetic landscape and biomarkers of hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2015;149(5):.

[12]. Villanueva A, Hoshida Y, Battiston C, et al. Combining clinical, pathology, and gene expression data to predict recurrence of hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2011;140(5):.

[13]. Sia D, Jiao Y, Martinez-Quetglas I, et al. Identification of an immune-specific class of hepatocellular carcinoma, based on molecular features. Gastroenterology 2017;153:812-826.

 

贰丨危险因素

      肝细胞癌在无基础肝病的患者中是罕见的,而男性患病率是女性的两倍.任何原因的肝硬化都会增加肝细胞癌的患病风险,肝硬化患者的肝细胞癌年发病率为2%～4%.肝细胞癌患病风险因病因/地区/性别/年龄和肝损伤程度的不同而有所差异[14].在世界范围内,HBV感染是肝细胞癌发生的主要原因.虽然接种HBV疫苗降低了肝细胞癌的发病率[15],但仍有许多未接种疫苗的人因感染HBV(2015年为亿)而有患肝细胞癌的风险,这些人大多数在亚洲和撒哈拉以南的非洲地区[16].饮食中的黄曲霉素B1暴露可通过TP53在249位点(R→S)的特异性突变进一步增加了HBV感染者患肝细胞癌的风险.在西方国家和日本,诱发肝细胞癌的主要原因是HCV感染.HBV感染具有直接的致癌作用,不论患者的基础肝纤维化程度怎样[17],而没有晚期肝纤维化的HCV感染者则很少患肝细胞癌.在世界范围内由NAFLD导致的肝细胞癌发病率呈上升趋势.在美国,预计从2016至2030年, 由NAFLD导致的肝细胞癌 发病率将增加122%,即从5510例增加至12240例[18].酒精性肝硬化是导致肝细胞癌的另一个常见原因.吸烟和合并感染人类免疫缺陷病毒(HIV)也可促进肝细胞癌的发生.

      抗病毒治疗可有效降低肝细胞癌的发病率,但不能彻底消除风险[19].与干扰素治疗无效的HCV感染者相比,在 对干扰素治疗方案 存在持续病毒学应答的HCV感染者中,发生肝细胞癌的风险从降至[20].有报道称接受直接抗病毒药治疗的HCV感染者发生肝细胞癌风险降低[21].那些未接受抗病毒治疗的患者通常比接受干扰素治疗的患者有更晚期的肝纤维化[22].除了治疗基础肝病之外,目前没有任何已知的药物可降低肝细胞癌发病率.

 

参考文献:

[14]. Lok AS, Seeff LB, Morgan TR, et al. Incidence of hepatocellular carcinoma and associated risk factors in hepatitis C-related advanced liver disease. Gastroenterology 2009;136:138-148.

[15]. Chang M-H, You S-L, Chen C-J, et al. Decreased incidence of hepatocellular carcinoma in hepatitis B vaccinees: a 20-year follow-up study. J Natl Cancer Inst 2009;101:1348-1355.

[16]. Yuen M-F, Chen D-S, Dusheiko GM, et al. Hepatitis B virus infection. Nat Rev Dis Primers 2018;4:18035-18035.

[17]. Levrero M, Zucman-Rossi J. Mechanisms of HBV-induced hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2016;64:Suppl 1:S84-S101.

[18]. Estes C, Anstee QM, Arias-Loste MT, et al. Modeling NAFLD disease burden in China, France, Germany, Italy, Japan, Spain, United Kingdom, and United States for the period 2016-2030. J Hepatol 2018;69:896-904.

[19]. Liaw Y-F, Sung JJY, Cheng Chow W, et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J Med 2004;351:1521-1531.

[20]. Morgan RL, Baack B, Smith BD, Yartel A, Pitasi M, Falck-Ytter Y. Eradication of hepatitis C virus infection and the development of hepatocellular carcinoma: a meta-analysis of observational studies. Ann Intern Med 2013;158:329-337.

[21]. Kanwal F, Kramer J, Asch SM, Chayanupatkul M, Cao Y, El-Serag HB. Risk of hepatocellular cancer in HCV patients treated with direct-acting antiviral agents. Gastroenterology 2017;153(4):.

[22]. Nahon P, Layese R, Bourcier V, et al. Incidence of hepatocellular carcinoma after direct antiviral therapy for HCV in patients with cirrhosis included in surveillance programs. Gastroenterology 2018;155(5):.

 

叁丨监测

 

      癌症监测旨在早期发现肿瘤,增加患者实施根治的机会,并提高生存率.然而,目前还没有高质量的随机对照试验评估肝细胞癌监测在肝硬化患者中的效果.一项研究显示99%的患者拒绝承担被随机分配到非监测组后所面临的风险[23],这凸显了开展此类试验的难度.尽管如此,数学模型[24 ] /低质量的临床试验(有方式学的局限性)[25]/更重要的是队列研究[26]的荟萃分析都显示了肝癌监测使患者生存获益.这个证据证实了世界各主要肝病专业学会提出的肝癌监测意见[27-29].最近对肝癌监测的批评包括非随机研究结果表明假阳性结果造成的危害增加[30]使监测的净获益小,且疾病特异性死亡率并无降低[30].监测的目标人群是肝硬化患者,不管其病因为什么.肝硬化患者中肝细胞癌的年发病率超过的阈值,则使得肝癌监测符合成本效益[32].肝硬化合并晚期肝功能障碍的患者无法接受根治治疗,因而不是肝癌监测的目标人群.因肝功能障碍而等候进行肝移植的患者除外.对移植等候名单上的肝硬化患者进行肝癌监测的目的是确保患者仍未发生根据既定标准不适合肝移植的肿瘤.

      一些无肝硬化的肝病患者也应参加肝癌监测项目.慢性HBV感染者的肝细胞癌风险因地区不同而异(非洲和亚洲地区的风险高于其他地区),并因年龄增长/男性/肝纤维化/高水平病毒复制/C基因型和肝细胞癌家族史等因素而风险增加[33].目前有多种用于量化肝癌风险的评分系统,但由于跨地区的验证结果欠佳,没有一种评分系统得到普遍认可[34].慢性HCV感染合并晚期肝纤维化的患者(Metavir系统评分为F3或以上,Metavir系统的评分范围是F0～F4,评分更高表示纤维化更严重,参见补充附录表S1,补充附录与本文原文可在获取)[35]面临足够高的肝细胞癌风险,应该进行监测.虽然肝细胞癌可能在无肝硬化的NAFLD患者中发生,但实际的风险尚不清楚,而且可能非常低.在有可靠方式识别高危患者之前,不意见对无肝硬化的NAFLD患者进行肝癌监测.

      推荐采用的肝癌监测方式是每6个月进行1次腹部超声检查,无论是否测定血清甲胎蛋白水平.检查结果受操作人员影响,其灵敏度为47%～84%,特异度超过90%[36].超声检查在肥胖患者中的监测表现存在问题.计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)作为监测工具的作用尚不明确.液体活检中的循环肿瘤DNA突变分析已成为一种潜在的早期肝癌检测新工具[37],但其监测性能尚未明确.

 

参考文献:

[23]. Poustchi H, Farrell GC, Strasser SI, Lee AU, McCaughan GW, George J. Feasibility of conducting a randomized control trial for liver cancer screening: is a randomized controlled trial for liver cancer screening feasible or still needed? Hepatology 2011;54:1998-2004.

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[25]. Zhang B-H, Yang B-H, Tang Z-Y. Randomized controlled trial of screening for hepatocellular carcinoma. J Cancer Res Clin Oncol 2004;130:417-422.

[26]. Singal AG, Pillai A, Tiro J. Early detection, curative treatment, and survival rates for hepatocellular carcinoma surveillance in patients with cirrhosis: a meta-analysis. PLoS Med 2014;11(4):e1001624-e1001624.

[27]. European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2018;69:182-236.

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[29]. Marrero JA, Kulik LM, Sirlin CB, et al. Diagnosis, staging, and management of hepatocellular carcinoma: 2018 practice guidance by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2018;68:723-750.

[30]. Taylor EJ, Jones RL, Guthrie JA, Rowe IA. Modeling the benefits and harms of surveillance for hepatocellular carcinoma: information to support informed choices. Hepatology 2017;66:1546-1555.

[31]. Moon AM, Weiss NS, Beste LA, et al. No association between screening for hepatocellular carcinoma and reduced cancer-related mortality in patients with cirrhosis. Gastroenterology 2018;155(4):.

[32]. Sarasin FP, Giostra E, Hadengue A. Cost-effectiveness of screening for detection of small hepatocellular carcinoma in western patients with Child-Pugh class A cirrhosis. Am J Med 1996;101:422-434.

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[35]. The French METAVIR Cooperative Study Group. Intraobserver and interobserver variations in liver biopsy interpretation in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 1994;20:15-20.

[36]. Tzartzeva K, Obi J, Rich NE, et al. Surveillance imaging and alpha fetoprotein for early detection of hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis: a meta-analysis. Gastroenterology 2018;154(6):.

[37]. Labgaa I, Villacorta-Martin C, D'Avola D, et al. A pilot study of ultra-deep targeted sequencing of plasma DNA identifies driver mutations in hepatocellular carcinoma. Oncogene 2018;37:3740-3752.

 

未完待续……

 

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