艾德思：梅奥医学院孙杰组揭示PD1重要作用

特发性肺纤维化 (Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF) 是一种慢性疾病,多发生于中老年人群,病因不明,每年的死亡率远远高于多数肿瘤. 近年来的研究表明流感病毒和其它病毒感染与肺纤维化的发生发展有关,而越来越多的证据表明免疫细胞如巨噬细胞/CD4 T淋巴细胞在肺纤维化的发生发展中起着一定的作用 ,但CD 8 + T淋巴细胞是否促进肺纤维化的进程并不是十分清楚.

CD 8 + T淋巴细胞在对抗病毒感染和肿瘤发生发展等多种疾病中发挥着重要的作用.极少数的活化后的CD 8 + T淋巴细胞会分化成记忆细胞,从而长期存活在体内 .组织定居记忆CD8 + T 细胞 (Resident Memory CD8 T cells,CD8 TRM) 是近年来新发现的一群记忆细胞,它们不参与外周循环,其快速反应/位居前线的特性在二次感染中发挥着不可或缺的作用.尽管定居记忆CD 8 + T 细胞的表型鉴定和分化转录调控已经有了一定的研究,但其异质性/负向调控及在疾病发生发展中的作用还不是非常清楚.

在2019年6月14日最新一期的 Science Immunology 上,美国梅奥医学院 孙杰 教授研究组 (第一作者王峥博士) 发表了题为 PD-1high CD 8 + resident memory T cells balance immunity and fibrotic sequelae 的文章,报道了 在肺部鉴定的一群高表达PD-1的流感病毒表位特异的定居记忆CD8 + T 细胞,同时具有耗竭性CD8 + T 细胞的表型和记忆细胞的性质,阻断PD-1后这群细胞明显增多,在二次感染中对机体起到更好的保护作用,但同时增加了肺部纤维化的进展.

在本项研究中,研究人员利用小鼠急性流感病毒模型,重点关注两种不同的表位特异 (nucleoprotein peptide 366–374 (NP366–374) and polymerase peptide 224–233 (PA224–233) 组织定居记忆CD 8 + T 细胞.基因组学和流式结果显示, N P 366–374 表位特异性细胞高表达耗竭性CD 8 + T 细胞的标志物,同时在应对二次感染时能够快速增殖.这些结果表明了这是一群特殊的同时表达耗竭性T细胞标记物和具有记忆细胞性质的定居记忆细胞.此外,研究人员还发现,这群细胞一直在接受着一定量的抗原刺激.而传统的观点认为,记忆细胞的维持是不依赖于主要组织相容性复合体 (MHC-I) 和B7共刺激信号的.利用Cre-ERT2系统在晚期删除MHC-I以及晚期阻断B7信号,研究结果表明这群高表达 PD-1 的CD8 T RM的数量显著下降.

阻断PD-1信号重新激活耗竭性CD 8 + T细胞从而对抗肿瘤已经广泛用于临床并取得了令人欣喜的成效 .接下来,研究人员在晚期阻断PD-1-PD-L1通路去观察NP + TRM的变化.结果表明,NP CD 8 + TRM的数量显著增加并更加有效的保护机体应对二次感染.但在同时,肺部纤维化的程度明显升高,而阻断PD-1联合CD 8 + T细胞删除废除这一现象.最后, 在临床IPF病人的样本中,有明显多的PD-1阳性的CD 8 + T细胞的存在,提示了这群PD-1高表达的细胞在临床病理的进程中可能发挥了一定的作用.

总之, 该研究鉴定了一群依赖于MHC-I/B7信号的同时具有耗竭细胞表型和记忆细胞功能的组织定居记忆CD8 + T 细胞,初步揭示了它们的特性和功能,为临床上怎样安全使用PD-1提供了新的思考,同时也为临床上怎样缓解IPF的进程带来了新的思路.

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