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艾德思:基因编辑CRISPR找到国产自闭症猕猴模型

论文润色 | 2019/06/20 14:56:34  | 392 次浏览



自闭症是一种严重的神经发育性疾病,目前中国自闭症患者已超1000万,且患病率呈现上升趋势.自闭症的发生机制目前仍不清楚.针对自闭症的新药研发和高度模拟人类自闭症症状的实验动物模型成为自闭症研究领域的瓶颈.

DOI:

 

近日,中国科学院深圳先进技术研究院周晖晖/中山大学项鹏/华南农业大学杨世华及美国麻省理工学院Robert Desimone冯国平教授团队联合在国际顶尖杂志上发表文章,在自闭症非人灵长类动物模型的研制上取得新突破.

 

 

研究人员借助CRISPR基因编辑系统在猕猴上成功改造了与自闭症高度相关的Shank3基因.该基因的缺失或突变会导致大脑神经元发育不成熟/神经连接减少,个体表现出社交回避/刻板行为等自闭症症状.

 

自闭症与基因变异

 

科学家已经发现了数百种与自闭症相关的遗传变异,其中许多变异只能带来很小的风险.在这项研究中,研究人员专注于一个具有高度关联性的基因——Shank3.

 

 

Shank3编码的蛋白质存在于连接脑细胞的突触中,Shank3的作用就在于让脑细胞互通有无.冯国平教授和他的同事之前研究过Shank3基因突变的老鼠,发现这些老鼠表现出一些与自闭症相关的特征,包括回避社交和强迫性重复行为.

 

 

除了与自闭症有关,Shank3的突变或缺失还可能导致一种相关的罕见疾病,其最常见的特征包括智力障碍/言语和睡眠受损以及重复行为.

 

 

冯国平教授表示:"尽管小鼠研究可以提供大量关于疾病分子基础的信息,但用它们来研究神经发育障碍也有缺点.特别是,老鼠缺乏高度发达的前额皮质,而前额皮质是许多灵长类动物独特特征的所在地,比如决策/保持注意力集中和解读社交提示等,而这些往往会受到大脑紊乱的影响.'

 

为什么选择猕猴?

 

麻省理工学院麦戈文脑研究所所长Robert Desimone说:"我们迫切需要新的治疗方案来治疗自闭症谱系障碍,但是前在小鼠身上开发的治疗方式并不令人满意.尽管老鼠的研究也很重要,但我们相信,灵长类动物遗传模型将帮助我们开发更好的药物,甚至可以将基因治疗应用于一些严重的自闭症.'

 

 

值得一提的是,我国科学院神经科学研究所所长蒲慕明院士曾经也表示,之所以选择灵长类(猕猴)作为脑科学的动物模型主要是基于两点.第一点就是灵长类的高等认知能力是老鼠所不具备的.

 

 

另一个重要原因就是猕猴的生活节律与人十分相似,如果敲除猕猴节律的基因,便能发现它有很多症状可以反映到人的节律异常的症状,比如睡眠不正常/有焦虑/有抑郁,甚至有精神分裂的一些症状.

 

CRISPR助力找到自闭症猕猴模型

 

研究人员将CRISPR组分注射入猕猴的受精卵中,并通过代孕猴成功产生了携带shank3突变的猕猴.

 

 

经过分析发现,突变猕猴表现出与自闭症患者相似的行为特征,如睡眠紊乱/重复性刻板行为增加以及社会交互减少.在社会性刺激时,突变猴呈现异常的眼睛运动模式以及长潜伏期的瞳孔反应,这些表现与自闭症患者高度一致.

 

 

Shank3-突变体猕猴的整体和局部连接失调

 

MRI扫描进一步发现突变猴大脑结构和功能均存在与人类自闭症谱系障碍相似的模式.结构上表现为灰质体积的降低,功能上表现为脑区间(如后扣带回与内侧前额叶之间)长程连接减少,局部连接增强.

 

 

该项研究证明了新型转基因自闭症灵长类动物模型的成功建立,为更加深入地理解自闭症的神经生物学机制并开发更具转化价值的治疗手段提供了更好的研究基础.

 

 

参考资料:

 

 

[1] Using gene editing, neuroSCIentists develop a new model for autism

 

 

[2] Atypical behaviour and connectivity in SHANK3-mutant macaques

 

 

[3] Nature重磅 | 首次,周晖晖/项鹏/杨世华/冯国平产生可存活的自闭症谱系障碍猕猴模型

 

 

[4] <自然>:深圳先进院等脑科学国际团队建立新型自闭症非人灵长类动物模型

 

 

 

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