艾德思：自然脑外肿瘤竟会神秘地吸走大脑中的神经干细胞

 　

　2017 年的一天,法国科学家 Claire Magnon 和她的学生 被一组数据吓坏了 .

　　她们发现,移植到模式小鼠身上的前列腺肿瘤生长一段时间之后, 小鼠大脑脑室下区的神经干细胞(或者神经祖细胞)数量突然减少了 .

　　按照正常的逻辑推理,导致这个现象的原因可能有两个.

　　一个比较容易接受,就是那些神经干细胞 死了 ;另一个仔细想想有那么一丝丝惊悚,受肿瘤的影响,那些消失神经干细胞 走了,到其他地方去了 .

　　那到底是死了,还是走了呢?

　　前不久,Magnon 经过多番严谨的验证之后,终于将她的研究成果发表在<自然>杂志上[1].

　　结果是: 那些消失的神经干细胞走了,而且是顺着血管迁移到前列腺肿瘤里面去了……

神经元,那个长长的轴突就是神经纤维 该图片由 Clker-Free-Vector-Images 在 Pixabay 上发布

　　这件事儿,为什么细思极恐呢?我先说两个现象.

　　早在 2008 年,就有科学家在前列腺癌中发现新生神经纤维(神经元的轴突延伸)[2].随后,有科学家发现, 肿瘤中新生的神经纤维与肿瘤的发生和进展有关 [3,4].这是第一个.

　　第二个现象是,临床研究发现 癌症患者存在认知能力下降的现象 ,虽然有人指出,这可能与患者接受治疗有关.但是 Magnon 的研究为另一种观点提供了证据, 癌症患者在接受治疗之前就出现了认知障碍,因为大脑的神经干细胞被肿瘤"召唤'走了 .

　　怎么样,信息量是不是有点儿大?

　　您可以在这里稍微停一会儿,自己先咂摸咂摸;也可以接着往下看,让奇点糕把这里面的道理给您讲清楚.

神经干细胞进入肿瘤流程图[1]

　　神经是人体极其重要的组成部分,个体的发育,组织的修复和再生都离不开神经[5,6].对于肿瘤而言也是如此, 肿瘤的形成和发展,也离不开血管/淋巴管和神经 [5].

　　很多研究都发现,在包括前列腺癌[3]/胃癌[7]/乳腺癌[8]/胰腺癌[9]/结肠癌[10]和皮肤癌[11]的肿瘤中, 都能观察到神经纤维的渗透和扩展 .这个过程有点儿类似肿瘤组织旁的血管,往肿瘤里面长毛细血管. 而这些长进来的神经纤维,会释放一些神经信号,促进肿瘤的生长和转移 [12].

　　 而切断这些神经纤维,或者用药物阻断神经信号的传递,可以有效抑制肿瘤的生长,减少癌细胞的扩散转移 [3,7,11].

　　神经网络对肿瘤生长和发展的重要性可见一斑.

神经之间的连接 该图片由 OpenClipart-Vectors 在 Pixabay 上发布

　　如果要仅仅是在肿瘤内发现周围神经元把神经纤维伸进来了,其实这事儿也就完了.

　　不过偏偏 有研究在前列腺肿瘤中发现了 新的神经元 [2]. 新生神经元可与神经元伸长自己的爪爪神经纤维不同.

　　为啥呢?(作为奇点糕的老读者,其实不应该再问这个问题.)

　　看过我们之前论文的朋友们肯定都知道,关于脑神经究竟能不能再生这个问题,学术界近几年简直是吵翻了天.一会儿"死一个少一个',一会儿"下到不会走,上到 99 都有脑神经再生',甚至还有研究认为"阿尔茨海默病患者的大脑仍有神经再生'.(没看过的,可以点超链接去看看)

　　不过,总的来说,还是能再生的证据占了上风.而且比较一致的观点是, 脑神经的再生主要发生在脑室下区和海马的齿状回这两个区域 [13].

　　作为中枢神经的聚集地,大脑的神经再生问题都吵吵了那么久,才稍有眉目.

　　 那前列腺肿瘤里面的新生神经是真的吗?如果是真的,它们又是打哪里来的呢? (肯定不会是癌细胞自己变的)

　　上面两个问题深深扎根在 Magnon 教授心里.

Magnon 教授(CEA 官网)

　　Magnon 教授做的第一件事儿,就是找到 52 名前列腺癌患者,深入研究了他们肿瘤的细胞类型.很顺利地找到了表达双皮质素(DCX)的细胞.

　　这个双皮质素可不是一般的蛋白,它是神经干细胞的传统标志物[14], 有它在基本就可以认为是神经干细胞在场了 .这基本就暗示, 肿瘤里确实有从中枢神经系统"溜达'过来的神经细胞 .

　　紧接着,Magnon 教授发现表达 双皮质素细胞的数量与患者疾病的严重程度呈显著的正相关. "这一令人惊讶的发现表明,成人脑外存在表达双皮质素的神经干细胞,而且它们很好地参与了肿瘤中新神经元的形成,'Magnon 教授表示.

表达双皮质素细胞的数量与患者疾病的严重程度之间的关系[1]

　　那这些神经干细胞究竟是从哪里来的呢?

　　为了解决这个问题,Magnon 教授团队构建了模式小鼠.然后将前列腺肿瘤移植到小鼠身上,一段时间后,她们观察到了论文开头的现象: 脑室下区的神经干细胞减少了.

　　不过这显然不足以证明肿瘤内的神经干细胞就是脑室下区消失的那些.

　　解决这个问题的最好办法就是亲眼见到神经干细胞的迁移.

　　于是她们给小鼠大脑中的神经干细胞做了荧光标记.最终结果没有让 Magnon 失望, 有荧光标记的神经干细胞如约出现在距离大脑很远的肿瘤中 .

　　肿瘤中的神经干细胞的的确确来自大脑,实锤了!

不同阶段神经干细胞的特点[1]

　　后续分析发现, 移植了肿瘤的小鼠脑室下区的血脑屏障通透性异常,变得有利于神经干细胞通过,并进入血液 (好像被放行了).不过癌细胞究竟是怎样远距离操控血脑屏障,并成功"召唤'走神经干细胞的,Magnon 还不知道.

　　此外,他们也在小鼠体内证实, 表达双皮质素的神经干细胞与肿瘤的发生和发展有关 .当特异性 消除这些神经细胞时,小鼠的肿瘤生长受阻 .而且研究人员 在 肠癌/肝癌和肺癌等癌症模型上也观察到类似的现象 .

　　总的来说,这个研究为前列腺癌中神经新生提出了一个新机制,这可能有助于癌症的治疗.不过临床应用价值究竟怎样,还需要进一步的研究. 最关键的是,这背后的分子机制究竟究竟是什么,需要尽快找出来 .

 

　　不知道大家看完 Magnon 团队的研究作何感想.反正奇点糕是被震惊的差点儿下巴都掉了.

　　想想这癌细胞也真是能耐,这次竟然打起了人体最高司令部的主意.而且一个"电话'就调出了最高智囊团队,千里迢迢/风尘仆仆奔赴肿瘤,为肿瘤的发展壮大出谋划策,而且肿瘤连个车都没给安排.

　　相比之下,癌细胞策反肿瘤基质细胞和免疫细胞,那真是不值一提了.

　　编辑神叨叨

　　参考资料:

　　[1].Mauffrey P, Tchitchek N, Barroca V, et al. Progenitors from the central nervous system drive neurogenesis in cancer[J]. Nature, 2019: 1.

　　[2].Ayala G E, Dai H, Powell M, et al. Cancer-related axonogenesis and neurogenesis in prostate cancer[J]. Clinical Cancer Research, 2008, 14(23): 7593-7603.

　　[3].Magnon C, Hall S J, Lin J, et al. Autonomic nerve development contributes to prostate cancer progression[J]. Science, 2013, 341(6142): 1236361.

　　[4].Dobrenis K, Gauthier L R, Barroca V, et al. Granulocyte colony‐stimulating factor off‐target effect on nerve outgrowth promotes prostate cancer development[J]. International journal of cancer, 2015, 136(4): 982-988.

　　[5].Eichmann A, Thomas J L. Molecular parallels between neural and vascular development[J]. Cold Spring Harbor perspectives in medicine, 2013, 3(1): a006551.

　　[6].Kumar A, Brockes J P. Nerve dependence in tissue, organ, and appendage regeneration[J]. Trends in neuroSCIences, 2012, 35(11): 691-699.

　　[7].Zhao C M, Hayakawa Y, Kodama Y, et al. Denervation suppresses gastric tumorigenesis[J]. Science translational medicine, 2014, 6(250): 250ra115-250ra115.

　　[8].Pundavela J, Roselli S, Faulkner S, et al. Nerve fibers infiltrate the tumor microenvironment and are associated with nerve growth factor production and lymph node invasion in breast cancer[J]. Molecular oncology, 2015, 9(8): 1626-1635.

　　[9].Stopczynski R E, Normolle D P, Hartman D J, et al. Neuroplastic changes occur early in the development of pancreatic ductal adenocarcinoma[J]. Cancer research, 2014, 74(6): 1718-1727.

　　[10].Hayakawa Y, Sakitani K, Konishi M, et al. Nerve growth factor promotes gastric tumorigenesis through aberrant cholinergic signaling[J]. Cancer Cell, 2017, 31(1): 21-34.

　　[11].Peterson S C, Eberl M, Vagnozzi A N, et al. Basal cell carcinoma preferentially arises from stem cells within hair follicle and mechanosensory niches[J]. Cell stem cell, 2015, 16(4): 400-412.

　　[12].Cohen S, Levi-Montalcini R, Hamburger V. A nerve growth-stimulating factor isolated from sarcom as 37 and 180[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1954, 40(10): 1014.

　　[13].Ming G, Song H. Adult neurogenesis in the mammalian brain: significant answers and significant questions[J]. Neuron, 2011, 70(4): 687-702.

　　[14].Francis F, Koulakoff A, Boucher D, et al. Doublecortin is a developmentally regulated, microtubule-associated protein expressed in migrating and differentiating neurons[J]. Neuron, 1999, 23(2): 247-256.

　　本文作者 BioTalker

 

 

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