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艾德思:一棵苹果树是怎样改变2型糖尿病治疗的

论文润色 | 2019/06/19 13:58:18  | 320 次浏览

 正如伊甸园的苹果树诱惑了夏娃,剑桥三一学院的苹果树启发了牛顿;在医学领域也存在那么一棵苹果树,孕育了那些被称作"格列净'的降糖药.

而这背后的一切要从200年前说起.

苹果树根皮中的"格列净之母'

19世纪初的欧洲疟疾横行,尽管法国人从金鸡纳树皮中分离得到了奎宁,但是由于金鸡纳原产于南美洲,用得起奎宁的只是那些非富即贵的人.

为了解决原材料短缺的问题,英国人选择雇佣奴隶到安第斯山脉收集金鸡纳种子,走私回英国,还顺手卖给了荷兰人;爱做生意的荷兰人则把这些种子种到了殖民地印尼的爪哇岛,甚至还一度垄断了19世纪末的全球金鸡纳树市场 [1] .

当然,这些都是"远水救不了近火'.

1835年,法国化学家von Chr. Petersen首次从苹果树根皮中分离得到根皮苷(phlorizin) [2] .这是一种由1个葡萄糖基/2个芳香环和1个烷基组成的黄酮类物质.

仅仅因为根皮苷有类似于奎宁的苦味,就有人推测根皮苷兴许也有退热的特性;于是,根皮苷就被用来治疗疟疾了 [2] .

这自然是不行的.

又过了半个世纪,德国医生Joseph von Mering观察到,给狗注射根皮苷可以引起糖尿症状 [2] .

由于那时人们对糖尿病的认知还停留在糖尿症状上,甚至认为糖尿病是一种肾脏疾病;根皮苷也自然成为了诱发动物"糖尿病'的工具——长期注射根皮苷可以让狗产生糖尿/多尿/体重减轻等类似于糖尿病病人的症状 [2] .

故事讲到这里,根皮苷终于跟糖尿病搭上了关系,但这时的根皮苷似乎走到了治疗糖尿病的反面.

接下来的20世纪,在糖尿病治疗领域最风光的莫过于胰岛素和二甲双胍,而科学家们对根皮苷的研究似乎与糖尿病治疗渐行渐远.

30年代,美国生理学家Homer Smith将静脉注射根皮苷作为非侵入性方式,用于测量人肾小球滤过率和肾血流量[3].

在体外试验中证实根皮苷可以抑制葡萄糖进入红细胞/小肠细胞等细胞 [2] 后,美国医生Harry Leveen,还曾在70年代尝试给癌症病人静脉注射根皮苷,希望借助根皮苷阻断肿瘤细胞摄取葡萄糖,饿死肿瘤 [4] .

尽管上述种种都与用根皮苷治疗糖尿病没有什么关系,却是在人体试验中的大胆尝试.而根皮苷真正走入降糖药研究领域则要到80年代前后.

80年代,糖尿病现代分已经成为国际共识 [5] ,人们认识到2型糖尿病是非胰岛素依赖型的.

与此同时,科学家们发现,原来肾脏近端肾小球通过钠-葡萄糖共转运载体(SGLT)完成葡萄糖的重吸收,而根皮苷恰好作用于SGLT且对SGLT的亲和性是葡萄糖的1000-3000倍 [6] .

更重要的是,1987年,耶鲁大学的Luciano Rossetti等人采用糖尿病大鼠模型,首次证明根皮苷可以增加尿液中的葡萄糖浓度,同时在没有低血糖发生的情况下使血糖水平正常化 [7] .这意味着,根皮苷理论上是可以用作降糖药治疗2型糖尿病的.

那么,为什么经尿液排出葡萄糖就能治疗2型糖尿病了呢?

这是因为肾脏在葡萄糖稳态中起着非常重要的作用.

人体内的血液流经肾脏,其中的葡萄糖经由肾小球自由过滤并且经过近端肾小管刷状缘的SGLT重吸收.

肾小球每24小时约过滤160-180g葡萄糖,这些葡萄糖几乎100%在肾小管中被重吸收.这也就是为什么健康人尿液中几乎不含葡萄糖的原因 [8] .

而当SGLT被抑制后,肾脏重新收被阻断,葡萄糖会经由尿液排出,这样就能降低血糖水平了.

道理虽是如此简单,但是在90年代,随着人们对SGLT功能认识的不断深入,科学家们发现根皮苷并不能应用于糖尿病的临床治疗.

原来,在人的肾脏中主要分布着两种SGLT,一种是SGLT2,负责肾脏对葡萄糖重吸收的约90%;另一种是SGLT1,负责肾脏重吸收的约10% [9] .

根皮苷不仅能抑制SGLT2还能抑制SGLT1,而这种非选择性阻碍了根皮苷的临床应用.

因为相对于比较专一/仅在肾脏表达的SGLT2,SGLT1分布很广泛,在肾脏/肝脏/肺/骨骼肌和心脏都有表达,而且SGLT1主要分布在小肠中,在小肠葡萄糖和半乳糖吸收中起到重要作用.

研究发现,SGLT1基因突变会导致葡萄糖和半乳糖吸收不良/脱水和腹泻 [9] .

因此,当根皮苷抑制小肠中的SGLT1后,很容易引起包括腹泻和脱水在内的胃肠道不良事件.

此外,根皮苷还很容易被小肠中的酶降解成根皮素,这意味着根皮苷只能通过静脉注射给药[2].

总而言之,兜兜转转了100多年,根皮苷最终没能成为真正的降糖药,不过却成为了名副其实的"格列净之母'.

不断升级的降糖药

在过去的二三十年间,科学家们以根皮苷为基础,经过一步步改造,从O-糖苷类似物(简单理解就是糖基与芳香环之间是靠氧连接的)到C-糖苷类似物(简单理解就是糖基与芳香环之间是靠碳连接的),最终让越来越多的SGLT2抑制剂迈入糖尿病治疗市场.

最先出手的是日本人.

90年代末,日本田边制药的研究团队在根皮苷的基础上,研发出来了一种代号为T-1095的化合物 [10] .

T-1095是一种口服前药,在肝脏中代谢成活性形式T-1095A,T-1095A对人的SGLT1和SGLT2的IC50分别为200nM/50nM,尽管选择性不是很明显,但这与根皮苷相比已经算得上很大进步了.

在糖尿病动物模型中,T-1095可以明显增加尿液中葡萄糖的排泄,同时降低血糖水平.

这一时期的O-糖苷药物,比如舍格列净(sergliflozin)/瑞格列净(remogliflozin)还迈入了临床研究.

然而由于其药代动力学稳定性差/对SGLT2的选择性不强,科学家们开始寻求新的SGLT2抑制剂 [11] .

21世纪伊始,美国雅培的科学家首次合成了根皮苷的C-糖苷类似物 [12] .

此后,越来越多的C-糖苷类似物被合成出来,比如达格列净(dapagliflozin)/卡格列净(canagliflozin)和恩格列净(empagliflozin).

达格列净先后在2012年/2014年获得欧洲药品管理局(EMA)和美国FDA批准上市,卡格列净在2013年获得FDA批准上市,恩格列净在2014年同时获得EMA和FDA批准上市.

这几种药物都是用于2型糖尿病治疗的非常优秀的SGLT2抑制剂.

其中,卡格列净对SGLT2的选择性约是SGLT1的400倍;达格列净对SGLT2的选择性约是SGLT1的1200倍;恩格列净对SGLT2的选择性约是SGLT1的2700倍 [11,13] .

颇令人惊喜的是,恩格列净的降糖效果显著,单药治疗中可显著降低高基线患者的HbA1c达.除此之外,早先大型心血管结局临床试验EMPA-REG OUTCOME研究,不仅证明了恩格列净的心血管安全性,而且还观察到与安慰剂相比,恩格列净治疗显著降低了心血管死亡风险.

而这又是来自于FDA犯下的一个美丽错误.

FDA的美丽错误

2007年,<新英格兰医学杂志>上的一篇文章 [14] 惊动了FDA,研究者对42项临床试验的Meta分析显示,相对于没有接受罗格列酮治疗的2型糖尿病患者,罗格列酮治疗组心梗风险升高43%,心血管死亡风险上升64%.

心血管疾病和糖尿病本来就是手牵手,风险升高这么多可还得了?!在这篇文章发表的当天,FDA就发出了警告.

2008年底FDA还出台了强制性的行业指南,要求此后申报上市2型糖尿病治疗药物,必须在经过临床试验的验证,确认不会增加心血管疾病死亡风险后才能获批 [15] .

这一指南让许多药企不得不加大投入开展临床试验.截至2016年,共有14万名受试者参与到17项大型的前瞻性随机对照试验,这些临床试验涉及的3类降糖药——GLP-1受体激动剂/SGLT2抑制剂和DPP-4抑制剂都达到了FDA的要求 [15] .

这样的结果让很多人质疑当年FDA的决定,甚至认为这项指南本身就是个错误.

令人始料未及的是,2015年在<新英格兰医学杂志>上刊登的恩格列净大型心血管结局研究[16]的文章让FDA的这个"错误'变成了惊喜.

在这项有7000多名2型糖尿病成年患者参与/中位观察时间年的临床研究中,相比于安慰剂对照组,恩格列净治疗组心血管死亡风险下降38%/因心力衰竭住院风险下降35%/全因死亡风险下降32%.

这一临床结果让恩格列净成为第一个被FDA认可,能够将"降低糖尿病患者心血管死亡风险'写入美国说明书的降糖药.

2017年,恩格列净也被批准在中国大陆上市,该药可单药/联合二甲双胍或联合二甲双胍和磺脲类药物,用于改善2型糖尿病患者的血糖控制.

SGLT2抑制剂之所以能在2型糖尿病治疗领域占有重要的地位,自然是与药物研发者分不开的.在恩格列净的研发过程中,有一位名叫Michael Mark的老爷爷可以算得上"恩格列净之父'.

Mark博士在代谢疾病尤其是糖尿病研究领域经验非常丰富,在研发恩格列净之前,他已经参与研发了瑞格列奈/利格列汀等多种降糖药 [17] .

当谈及恩格列净的上述表现时,他表示:

"我们从未孤立地研究糖尿病和葡萄糖代谢,而是始终将其作为人体整个代谢的一部分' [17] .

2018年,恩格列净因其创新性获得了国际盖伦奖的"最佳药品'称号 [18] ,盖伦奖被认为是制药研究与创新领域的诺贝尔奖,再一次证明了恩格列净的实力.

最近几年,越来越多的SGLT2抑制剂已经在不同国家获批上市,比如埃格列净(ertugliflozin)/伊格列净(ipragliflozin)/托格列净(tofogliflozin)等等,它们还在不断给2型糖尿病的治疗带来更多的惊喜.

回顾SGLT2抑制剂两个世纪的发展史,从根皮苷被盲目地用于疟疾治疗到歪打正着地用于糖尿病研究,再到SGLT2抑制剂的不断升级,那棵不知名的苹果树默默改变了2型糖尿病的治疗.

可是,我们仿佛找不到一个科学家去代表这棵树所带来的伟大变革.

或许,医学领域中的每一个进步,都需要无数的科学家/无数关心人类健康的人,一代又一代的不断努力吧.

参考资料:

[1]

[2] Ehrenkranz J R L, Lewis N G, Ronald Kahn C, et al. Phlorizin: a review[J]. Diabetes/metabolism research and reviews, 2005, 21(1): 31-38.

[3] Chasis H, Jolliffe N, Smith H W. The action of phlorizin on the excretion of glucose, xylose, sucrose, creatinine and urea by man[J]. The Journal of clinical investigation, 1933, 12(6): 1083-1090.

[4] Leveen H H, Leveen R F, LeVeen E G. Treatment of cancer with phlorizin and its derivatives: U.S. Patent 4,840,939[P]. 1989-6-20.

[5] Polonsky K S. The past 200 years in diabetes[J]. New England Journal of Medicine, 2012, 367(14): 1332-1340.

[6] Vick H, Diedrich D F, Baumann K. Reevaluation of renal tubular glucose transport inhibition by phlorizin analogs[J]. American Journal of Physiology-Legacy Content, 1973, 224(3): 552-557.

[7] Rossetti L, Smith D, Shulman G I, et al. Correction of hyperglycemia with phlorizin normalizes tissue sensitivity to insulin in diabetic rats[J]. The Journal of clinical investigation, 1987, 79(5): 1510-1515.

[8] Nauck M A. Update on developments with SGLT2 inhibitors in the management of type 2 diabetes[J]. Drug design, development and therapy, 2014, 8: 1335.

[9]Chao E C, Henry R R. SGLT2 inhibition—a novel strategy for diabetes treatment[J]. Nature reviews drug discovery, 2010, 9(7): 551.

[10] T-1095, an inhibitor of renal Na-glucose cotransporters, may provide a novel approach to treating diabetes. Diabetes 1999; 48: 1794–1800.

[11] Choi C I. Sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors from natural products: Discovery of next-generation antihyperglycemic agents[J]. Molecules, 2016, 21(9): 1136.

[12] Link J T, Sorensen B K. A method for preparing C-glycosides related to phlorizin[J]. Tetrahedron Letters, 2000, 41(48): 9213-9217.

[13] Grempler R, Thomas L, Eckhardt M, et al. Empagliflozin, a novel selective sodium glucose cotransporter‐2 (SGLT‐2) inhibitor: characterisation and comparison with other SGLT‐2 inhibitors[J]. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2012, 14(1): 83-90.

[14] Nissen S E, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes[J]. New England Journal of Medicine, 2007, 356(24): 2457-2471.

[15] Smith R J, Goldfine A B, Hiatt W R. Evaluating the cardiovascular safety of new medications for type 2 diabetes: time to reassess?[J]. Diabetes Care, 2016, 39(5): 738-742.

[16] Zinman B, Wanner C, Lachin J M, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes[J]. New England Journal of Medicine, 2015, 373(22): 2117-2128.

[17]

[18]

 

 

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