艾德思：聚糖CA199对于胰腺炎及胰腺癌的发病至关重要



胰腺癌仍然是最致命的人类恶性肿瘤之一. 这部分是由于缺乏可靠的早期检测方式,因为晚期疾病在很大程度上难以治疗. 用于早期疾病检测的生物标志物仍然难以捉摸. 然而,由胰腺癌细胞产生的聚糖碳水化合物抗原19-9(CA19-9)在大多数患者的血清中增加.迄今为止, 对胰腺病理生理学中CA19-9功能的了解很少 .

2019年6月21日,美国冷泉港实验室 David A. Tuveson团队在 Science  在线发表题为" The glycan CA19-9 promotes pancreatitis and pancreatic cancer in mice '的研究文章,该研究使用基因工程, 该创建了一个小鼠模型,表达FUT3和半乳糖基转移酶β3GALT5,允许产生CA19-9.值得注意的是,CA19-9在小鼠中的表达导致快速和重症胰腺炎,表皮生长因子受体(EGFR)信号传导过度活化. 机制上,基质细胞蛋白fibulin-3的CA19-9修饰增加了其与EGFR的相互作用. CA19-9介导的胰腺炎是可逆的并且可以用CA19-9抗体抑制. CA19-9还与KrasG12D癌基因合作产生侵袭性胰腺癌. 这些发现暗示CA19-9在胰腺炎和胰腺癌的病因学中起重要作用,并且表明CA19-9作为潜在的治疗靶标. 另外, 人的CA19-9抗体已通过1A期临床试验,用于胰腺癌的正电子发射断层扫描成像, 这可能有助于将CA19-9靶向治疗快速转化为临床用于治疗胰腺炎.

最后, Science  发表了题为" Hiding in plain sight '的点评论文,系统介绍了该研究成果,同时指出:迄今为止, 仍然没有针对胰腺癌的有效疗法或早期检测方式 . 这可以说是由于缺乏对该疾病潜在生物学的理解,该研究填补了一个空白, 该研究聚焦于最常用的生物标志物 CA19-9 的关键功能, 该研究为了解胰腺癌提供了非常必要的见解,并且可以为患者通常诊断的晚期阶段提供新的治疗策略.

胰腺炎是一种疼痛,反复发作且偶尔致命的医学疾病,治疗选择有限. 急性和慢性胰腺炎的发病率正在上升.胰腺炎每年在美国的住院人数超过275000人,住院人数在过去十年中增加了20％. 胰腺炎的原因包括胆结石,酒精和某些导致腺泡细胞损伤的药物,医疗程序或损伤胰腺组织的创伤以及自身免疫性疾病导致的胰管阻塞.

在大约三分之一的病例中,胰腺炎的潜在病因尚不清楚(特发性). 大多数急性胰腺炎病例将通过支持治疗解决;然而,高达20％的患者会发生严重的组织损伤,并且会死于多器官系统衰竭或患有复发性疾病,并且生活质量明显下降. 患有遗传性急性胰腺炎的个体进展为慢性胰腺炎,并且患有胰腺癌的终生风险为40％至55％.实际上,慢性胰腺炎促进小鼠中突变的Kras介导的胰腺癌发展.

聚糖碳水化合物抗原19-9(CA19-9)存在于10％至30％的胰腺炎患者和75％的胰腺癌患者以及其他胃肠道疾病患者的血清中. 在胰腺上皮内肿瘤(PanINs)中也检测到CA19-9升高,胰腺上皮内肿瘤是胰腺导管腺癌(PDAC)的前体. CA19-9 [sialyl-Lewisa(sLea)]是通过将糖部分逐步添加到蛋白质和其他分子上,最终导致岩藻糖与N-乙酰氨基葡糖的α1,4连接 .岩藻糖基转移酶3(FUT3)是唯一能够通过α1,4连接添加岩藻糖部分并产生CA19-9的酶 . 小鼠缺乏这种酶,因为Fut3是啮齿动物的假基因.

使用基因工程, 该创建了一个小鼠模型,表达FUT3和半乳糖基转移酶β3GALT5,允许产生CA19-9. 值得注意的是, CA19-9在小鼠中的表达导致快速和重症胰腺炎,表皮生长因子受体(EGFR)信号传导过度活化. 机制上,基质细胞蛋白fibulin-3的CA19-9修饰增加了其与EGFR的相互作用. CA19-9介导的胰腺炎是可逆的并且可以用CA19-9抗体抑制. CA19-9还与KrasG12D癌基因合作产生侵袭性胰腺癌. 这些发现暗示CA19-9在胰腺炎和胰腺癌的病因学中起重要作用,并且表明CA19-9作为潜在的治疗靶标.另外, 人的CA19-9抗体已通过1A期临床试验,用于胰腺癌的正电子发射断层扫描成像, 这可能有助于将CA19-9靶向治疗快速转化为临床用于治疗胰腺炎.

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