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艾德思:Nature多种群遗传分析有助于揭示复杂性状

论文润色 | 2019/06/26 10:33:25  | 252 次浏览

全基因组关联分析 (genome-wide association study,GWAS) 是在人类全基因组范围内找出变异的序列,即单核苷酸多态性 (SNP) ,并筛选出与疾病相关的SNPs.GWAS可为研究生物体复杂性状/药物研发和临床参考等提供基础信息.目前大部分的发现均基于欧洲血统的人群数据,而不同的种群存在不同的基因结构,这种代表性上的偏差将会加剧现有的疾病和医疗上的差异 {1,2} .仅仅基于欧洲血统的人群数据分析容易丢失少数族裔特异性的变异,而且得出的效应量和风险预测得分直接套用到其他种群是不准确的 {3,4} .怎样扩展种群数据,怎样改进分析方式,使分析结果更精确还需要进一步的研究.

 

2019年6月20日,来自美国西奈山Icahn医学院的 Eimear E. Kenny 和美国Fred Hutchinson癌症研究中心的 Christopher S. Carlson 合作在 Nature 杂志上发表论文 Genetic analyses of diverse populations improves discovery for complex traits , 证明了多种群的大规模基因研究的价值,不仅能够鉴定新的变异位点,还有助于缩小SNP范围,从而更深入地了解关联疾病;同时还揭示了复杂性状在基因变异水平上的种群特异性,有助于减少种群间在健康问题的差异.

 

 

 

为了减少以欧洲血统种群数据为主的代表性偏差,研究纳入拉美裔社区健康研究/拉美裔研究 (Hispanic Community Health Study/Study of Latinos (HCHS/SOL)) /妇女健康倡议 (Women's Health Initiative (WHI)) /多种群队列研究等三个队列研究和纽约西奈山伊坎医学院生物库 (the Icahn School of Medicine at Mount Sinai BioMe biobank) 的数据,总计包括了拉美裔 (n=22216) /非裔美国人 (n=17299) /亚裔 (n=4680) /夏威夷人 (n=3940) /美国原住民 (n=652) /其他 (n=1052) .采用PAGE研究 (The Population Architecture using Genomics and Epidemiology) 方式对26个临床和行为表型进行综合分析,并使用SUGEN和GENESIS等分析工具对种群结构/个体和种群特异性的基因异质性关系进行建模.结果显示联合分析方式优于meta分析,鉴定出16种新的全基因组显著性状-变异关联和11种具有提示性关联的低频位点.在曾被NHGRI-EBI GWAS Catalog数据库收录的范围内,鉴定出32种显著性状-变异关联和6种具有提示性关联的低频位点,加深了我们对于复杂性状的基因结构的理解.同时研究发现部分性状-变异关联具有种群差异性,如SNP (rs182996728) 不仅和每天吸烟的支数相关,而且和土著夏威夷/太平洋岛民血统相关,其在大部分的种群中不存在或极罕见,但在土著夏威夷中有.

 

GWAS鉴定出的变异-性状关联是否能够直接迁移到非欧洲血统种群?PAGE联合分析能够检测到部分GWAS数据发表的变异,如8979个已知的变异-性状关联中检测到1444个具有显著差异的.比较PAGE分析和GWAS两者间的效应量 (衡量处理效应大小的指标) ,PAGE显著弱于之前报道的;加入种群的因素后,拉美裔的效应量显著降低,非裔美国人的效应量几乎降一半.将GIANT (欧洲血统种群分析) 和PAGE或者UK Biobank中白种英国人 (UKB50k) 进行荟萃分析,研究发现PVE的比例 (phenotypic variance explained) —对精准化医疗有重要影响,有显著变化. 单纯扩大欧洲血统种群样本数量可以鉴定出更多的变异,解释种群的异质性,但同时降低对种群特异性性状的解释力度,加剧非欧洲血统种群遗传知识的现有差异.

 

多种群的数据分析有助于更好地定位有功能的多态性位点.以身高为例,GIANT共报道了390个相关变异,PAGE+GIANT的联合分析将95%可信集合从GIANT的平均个SNPs缩小到个,而且增加最高SNP的事后概率 (posterior probabilities) ;而UKB50k (白种英国人) +GIANT (欧洲血统种群) 联合分析则没有这种效果.以DOT1L的内含子变异rs11880992为例,PAGE+GIANT将95%可信集合的4个SNP缩小到1个,消除了这些SNP在非裔美国人和拉美裔种群中的低连锁不平衡 (low linkage disequilibrium) .

 

总的来说, 本研究阐释了多种群数据对大规模基因分析的重要性,并搭建了多种群数据的分析框架.多种群数据的纳入有助于精准医疗/个性化用药,最大程度地挖掘基因变异,降低种群间健康的差异.

 

参考文献

 

1. Gravel, S. et al. Demographic history and rare allele sharing among human populations. Proc. Natl Acad. Sci. USA 108, 11983–11988 (2011).

2. The SIGMA Type 2 Diabetes Consortium. Association of a low-frequency variant in HNF1A with type 2 diabetes in a Latino population. J. Am. Med. Assoc. 311, 2305–2314 (2014).

3. Carlson, C. S. et al. Generalization and dilution of association results from European GWAS in populations of non-European ancestry: the PAGE study. PLoS Biol. 11, e1001661 (2013).

4. Martin,A.R.etal.Humandemographichistoryimpactsgeneticriskprediction across diverse populations. Am. J. Hum. Genet. 100, 635–649 (2017).

 

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