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艾德思:Nature重磅总结350年来人体微生态领域成果

论文润色 | 2019/06/25 12:00:56  | 291 次浏览



6月18日,发表题为微生物组里程碑式研究)>的系列论文, 从近350年来与人类微生物组相关的研究中,总结了25个"里程碑'式的研究成果.

 

Nature团队认为,这串"历史性的前进',可粗略地描画一个研究领域的诞生.在这些重要研究中,既有成熟的,也有蓬勃发展中的,甚至包含该领域重要但鲜为人知的方向.

 

知几未来研究院略翻了这25篇研究成果,分享给各位读者.您也可以点击阅读原文,进入Nature查看原网页.

0 1

厌氧菌的分离

研究名称: Studies on Cellulose Fermentation: I. The Culture and Physiology of an Anaerobic Cellulose-digesting Bacterium

期刊: J Bacteriol.

发表时间:1944年

DOI:48(5):499-513

1944年,在一项关于牛瘤胃中纤维素降解微生物的研究中,Robert. E. Hungate首次利用滚管法,革命性地成功培养了厌氧菌.

由于很大一部分人类微生物群需要无氧生长条件,因此这项突破,对于分离和分类更多的微生物群,以及研究它们的代谢/分布和作用至关重要.这种方式至今仍为研究者们所用.

0 2

使用粪菌移植法(FMT)治疗艰难梭菌感染

研究名称: Fecal enema as an adjunct in the treatment of pseudomembranous enterocolitis

期刊: Surgery

发表时间: 1958年

DOI:44(5):854-9

1958年,Eiseman等人报告了使用FMT成功治疗了4名假膜性小肠结肠炎患者.

在报告中,感染期间的粪便样本显示金黄色葡萄球菌阳性,当时,金黄色葡萄球菌被认为是引起伪膜性肠炎的可能原因.

研究人员进行FMT后,金黄色葡萄球菌从粪便样本培养物中消失.作者推测,正常的非病原体微生物取代了引起结肠炎的病原体——而这种病原体在几十年后被证实为艰难梭菌.

这项成功案例,FMT目前已进入治疗复发性艰难梭菌感染的临床治疗指南,并显示出治疗其他疾病(如IBD/肥胖/抑郁症等)的潜力.

0 3

无菌动物的肠道微生物群转移实验

 

研究名称: ASSOCIATION OF GERMFREE MICE WITH BACTERIA ISOLATED FROM NORMAL MICE

期刊:J Exp Med

发表时间:1965年

DOI:122:77-82

1965年,无菌动物产生了一种新用途:承接细菌培养物的转移.

Schaedler和同事们利用Nelson–Collins–Swiss(NCS)小鼠(一种不含普通小鼠病原体/肠道大肠杆菌和变形杆菌的白化小鼠),证实了微生物群转移实验的可行性,及其对研究细菌肠道定植的有用性.

这类转移实验,对于研究肠道微生物群对宿主的影响至关重要.直到今天,无菌动物对于微生物群和宿主之间功能关系的研究,仍然是一项不可或缺的工具.

0 4

微生物群影响宿主药物代谢

 

研究名称: The role of intestinal bacteria in the metabolism of salicylazosulfapyridine

期刊:J Pharmacol Exp Ther

发表时间:1972年

DOI:181, 555–562

1972年,PepperCorn和Goldman发现,在接种了人类肠道细菌的大鼠中,消炎药杨酸磺胺吡啶(salicylazosulfapyridine)可以被降解,但在无菌大鼠中则不能,这表明肠道微生物群在药物转化中起到了作用.

 

越来越多的研究证实了微生物群(不限于肠道)在药物代谢中的作用,并强调了药物灭活/疗效和毒性的影响.

0 5

生命早期微生物群的演替

研究名称:The development of the bacterial flora in normal neonates.

期刊:Nature Medicine

发表时间: 1981年

DOI:14(1):51-62

 

研究名称:Diet and the faecal microflora of infants, children and adults in rural Nigeria and urban U.K

期刊:J Hyg (Lond)

发表时间: 1981年

DOI:86(3): 285–293

 

研究名称:Quantitative study of the faecal flora of breast- or bottle-fed neonates (author's transl)

期刊:Arch Fr Pediatr

发表时间: 1981年

DOI:38(1):35-9

 

 

人类在生命早期的生活经历有着复杂而持久的影响.关于婴儿微生物演替的研究,可追溯至1900年.

 

1981年的三项研究,旨在定量描述早期获得肠道共生体的特征,并研究喂养方法怎样塑造我们最初的微生物群.

在第一项研究中,通过培养出生前6天的胎粪/粪便/口腔和脐带样本,研究人员对英国婴儿的细菌群落发展进行了调查.

在第二项研究中,研究人员比较了法国奶瓶喂养和母乳喂养的婴儿队列的粪便细菌群落;

在第三项研究中,研究人员比较了母乳喂养婴儿/断奶儿童和出生在英国城市和尼日利亚农村的成人的粪便细菌群落.

 

这些研究提供了对早期特定细菌分类群的定量测量,使人们了解婴儿肠道中早期定植的菌种,为今后对婴儿微生物演替的高分辨率研究铺平了道路.

 

0 6

基于序列的人类微生物群测定

研究名称:Human colonic biota studied by ribosomal DNA sequence analysis

期刊:Appl. Environ. Microbiol

发表时间:1996年

DOI:p. 2273–2278 

1996年,人类相关微生物群被首次运用基于测序的方式实行鉴定.Wilson和Blitchington采用16S rRNA 进行测序,比较分析了人类粪便样本中培养和未培养细菌的多样性.

 

基因组测序的使用,将人类微生物组研究的重心,从关注个体特征,转变为"不仅揭示了微生物物种关系,还揭示了微生物代谢活动与人类健康和疾病的关系'的宏基因组学方式.

 

从那时起,对复杂群落中的16S rRNA基因进行测序已成为评估人类微生物多样性的有力工具.

0 7

成人微生物群的稳定性和个体化

研究名称: Temperature Gradient Gel Electrophoresis Analysis of 16S rRNA from Human Fecal Samples Reveals Stable and Host-Specific Communities of Active Bacteria

期刊:Appl Environ Microbiol

发表时间:1998年

DOI:64(10): 3854–3859

Willem de Vos和同事利用聚合酶链反应扩增了16S核糖体(r)RNA基因的区域,这些基因通常用来推断生物体之间的遗传关系,然后用温度梯度凝胶电泳(TGGE)来使扩增的基因的多样性可视化.

 

通过对16份成人粪便样本进行TGGE条带特征的比较,他们发现每个个体都有自己独特的微生物群落.此外,通过对2个人的长期监测,研究人员发现TGGE曲线在至少6个月的时间内是稳定的.

 

这些无疑将增强我们对人类微生物群动力学的看法,从而最终确定"健康的基线'.

0 8

与宿主相关的/除细菌之外的微生物研究

研究名称: Metagenomic analyses of an uncultured viral community from human feces

期刊:J. Bacteriol.

发表时间:2003年

DOI:

病毒/真菌和古细菌也是人类微生物群的重要成员,对我们的健康有潜在影响.

 

2003年,Rowher的研究小组使用链接器放大的鸟枪库方式,首次对人类粪便中未培养的病毒群落进行了元基因组分析.

 

如今,病毒元基因组学不断进步,其高通量技术使病毒在健康组织和疾病组织中的发现和分类更加日新月异.

 

随着人类病毒体/真菌生物群和古生物群的鉴定和特征的不断改善,探究这些"病毒体'的功能以及这些"病毒体'怎样相互作用/怎样捍卫人类健康,将变得越来越重要.

9

微生物群对黏膜免疫的调节

 

 

 

研究名称:Recognition of commensal microflora by toll-like receptors is required for intestinal homeostasis

期刊:Cell

发表时间:2004年

DOI:118(2):229-41.

 

2004年,Seth Rakoff-Nahoum和Ruslan Medzhitov证明,免疫系统在正常情况下通过PRRs感知共栖体,并且这种感知对于组织修复至关重要.

 

它揭示了免疫系统怎样感知我们的微生物群,细菌又是怎样调节免疫系统的发育.

 

这项发现,为微生物的免疫反应研究开辟了一个新视角——微生物不单保护宿主免受病原体侵害,还存在与我们共生/互动,互相影响的生理过程.

 

11

让微生物群"吃好'的重要性

 

研究名称: Glycan foraging in vivo by an intestine-adapted bacterial symbiont

期刊: Science

发表时间: 2005年

DOI:307(5717):1955-9

我们的肠道微生物群含有数千个基因,这些基因参与分解食物底物,从中获取能量.

 

2005年,Jeffrey Gordon团队测试了不同饮食对细菌基因表达的影响.他们发现,在喂食富含纤维的食物的小鼠中,参与多糖代谢的B. thetaiotaomicron基因,比在基本培养基中生长的细菌中的表达显著上调.相比之下,在喂食不含复杂多糖的小鼠中,最上调的细菌基因是那些参与宿主糖降解的基因.

 

这项研究在脊椎动物中证实了依赖于食物来源的细菌酶存在差异表达——也就是说,饮食可以改变结肠微生物群的降解活性.

 

 

1 2

通过微生物群移植转移宿主表型

研究名称: An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest

期刊:Nature

发表时间: 2006年

2006年,一项开创性的研究发现,粪便微生物群移植可以在小鼠体内复制人类表型.

 

他们发现,与瘦鼠相比,肥胖小鼠的微生物群在从宿主饮食中提取能量方面更有效;而且,肥胖是可转移的,将肥胖小鼠盲肠中的微生物群移植到无菌受体中时,受体体脂的增加比瘦小鼠的微生物群的增加要大,且硬杆菌/拟杆菌(Firmicutes/Bacteroidetes)比率比瘦小鼠的高.

 

这项首次使用肥胖和瘦削人类粪便的研究,为研究微生物群和人类表型之间的机械联系铺平了道路.

13

饮食微生物群相互作用对人体代谢的影响

研究名称: Human gut microbes associated with obesity

期刊:Nature

发表时间: 2006年

2006年,戈登实验室的Ley等人研究发现,与瘦人相比,肥胖者肠道内的拟杆菌(Bacteroidetes )相对数量较少,且这种现象可以通过饮食来逆转.这引发了大量关于肥胖和营养不良背景下微生物群的研究.

 

人们发现,饮食会持续改变肠道微生物群.例如,郊区人口经常食用的高纤维饮食与微生物多样性增加/普雷沃菌(Prevotella)变丰富/促进健康的高浓度短链脂肪酸增加和代谢疾病减少有关.

 

在这个领域中,还引发了大量与微生物群和饮食相关的一系列其他代谢疾病的研究,如2型糖尿病和心血管疾病.鉴于饮食对微生物群的实质影响,许多研究小组也试图利用这一能力来调节肠道微生物群,以缓解代谢疾病.

 

13

多篇研究阐述微生物定植抗性

 

研究名称:Bacteriocin production asa mechanism for the antiinfectiveactivity of Lactobacillus salivariusUCC118

期刊:Proc Natl Acad Sci U S A

发表时间:2007年

DOI: 

 

在早期的研究中已经观察到微生物定植抗性,即微生物群可以阻止病原体,抵抗肠道感染这一过程.在2007年,三篇重要的文章从不同角度对这一过程的机理基础提供了初步的见解.

 

宿主的微生物群可以通过许多潜在的机制表现出定植抗性.例如,被动地通过与细菌争夺空间和营养资源,或者更积极地产生杀菌因子.

 

14

利用组学技术对人体功能微生物群进行体内分析

 

研究名称:Metaproteomics approach to study the functionality of the microbiota in the human infant gastrointestinal tract

期刊:Appl Environ Microbiol.

发表时间:2007年

DOI: 10.1128/AEM.01921-06

 

Eline Klaassens及其同事使用宏蛋白质组学方式分析了非培养的粪便菌群,为菌群提供了第一个分类学鉴定之外的见解.之后,代谢组学和宏转录组学等组学技术被用于大量研究,这也促进了多组学实验分析流程的发展;这些方式目前仍在揭示菌群功能方面发挥重要作用.

 

15

抗生素对微生物群组成和宿主健康的影响

 

研究名称:The pervasive effects of an antibiotic on the human gut microbiota

期刊:PLoS Biol.

发表时间:2008年

DOI: 

 

 

抗生素不仅作用于引起感染的细菌,而且还会影响体内的微生物群.2008年,一项研究显示,健康个体服用环丙沙星后,粪便样本中约三分之一的细菌种类的丰度受到影响.虽然大多数细菌群在治疗后恢复,但有几个类群(甚至在6个月后)没有恢复,而且个体之间的重建水平也有所不同.而在后续随访中,研究人员还发现第二疗程的环丙沙星也有类似的效果.这意味着,抗生素对微生物群的干扰可能会影响宿主的生理和潜在的健康.

 

 

16

生物信息学工具能够分析微生物组测序数据

研究名称:QIIME allows analysis of high-throughput community sequencing data

期刊:Nat Methods.

发表时间:2010年

DOI: 

以QIIME软件为代表的"菌群生态学定量分析'方式,使对菌群测序产生的海量数据进行分析及解释成为可能.

 

17

对大规模人群的微生物组分析

研究名称:Ahumangutmicrobial gene catalogue establishedby metagenomic sequencing

期刊:Nature

发表时间:2010年

DOI: 10.1038/nature08821

 

21世纪初,随着宏基因组学和高通量测序技术的进步,激发了大量旨在追踪大规模人群微生物群多样性的项目.大规模的人口研究极大地促进了我们对微生物群多样性的理解,并确定了许多与健康和疾病的潜在联系,为之后工作建立方式和标准作出了重要贡献.

 

人类肠道宏基因组学(Metagenomics of the Human Intestinal Tract)这项研究是此类项目中最早的一个,该项目产生的数据"几乎是之前所有研究的200倍',"为肠道细菌生命的重要功能提供了一个广阔的视角'.

18

"菌群-肠-脑轴'相关的研究

 

研究名称:Normal gut microbiota modulates brain development andbehavior

期刊:Proc Natl Acad Sci U S A

发表时间:2011年

DOI: 

一些早期的动物模型研究表明,压力可以扰乱肠道微生物群的组成,肠道病原体可以影响宿主行为,因此,科学家们猜测肠道微生物群和大脑之间存在联系.直到最近几十年,随着有关肠道微生物群对我们大脑和行为的因果影响的研究开始出现和增多,其背后的潜在分子机制也开始被阐明.

 

2011年,几项小鼠实验揭示了缺乏传统微生物群怎样影响行为/大脑中的基因表达和神经系统的发育.后来的研究则发现了更多肠-脑间联系的方法,特别是微生物衍生产物,可以直接或间接地向神经系统发出信号.

 

19

现代培养方式用以扩展可培养菌群

研究名称:Extensive personal human gut microbiota culture collections characterized and manipulated in gnotobiotic mice

期刊:Proc Natl Acad Sci U S A

发表时间:2011年

DOI: 

 

高通量厌氧培养,使得对多样化的人体肠道菌群成员中的大多数进行培养,并建立培养物集存库成为可能.

20

全球人类微生物组研究

研究名称:Human gut microbiome viewed across age and geography

期刊:Nature

发表时间:2012年

DOI: 

生活在不同区域的人群有着不同的基因变异,但对菌群的变异了解甚少.2012年一项研究为探究不同人群中的肠道菌群差异,对生活在委内瑞拉亚马逊地区/马拉维农村地区及美国大都市区的不同人群粪便样本中的细菌物种进行了分析鉴定,发现不同地理区域的人群有着明显不同的肠道菌群组成及功能.

 

21

多篇研究揭示菌群产生的短链脂肪酸可诱导调节性T细胞产生

研究名称:The microbial metabolites, short-chain fatty acids, regulate colonic Treg cell homeostasis

期刊:Science

发表时间:2013年

DOI: 

研究名称:Treg induction by a rationally selected mixture of Clostridia strains from the human microbiota

期刊:Nature

发表时间:2013年

DOI: 

研究名称:Metabolites produced by commensal bacteria promote peripheral regulatory T-cell generation

期刊:Nature

发表时间:2013年

DOI: 

调节性T细胞(Treg)在维持免疫稳态中起着至关重要的作用.2013年,三项研究发现,微生物源短链脂肪酸促进Treg的扩增与分化,揭示了共生菌群通过化学物质与免疫系统互作的机制.

 

22

人类菌群产生的抗生素

研究名称:A systematic analysis of biosynthetic gene clusters in the human microbiome reveals a common family of antibiotics

期刊:Cell

发表时间:2014年

DOI: 

 

在人体菌群的基因组中鉴定出抗生素的生物合成基因簇,提示人体菌群可作为抗菌药物的新来源,特定菌种产生的抗菌药物或可用于调节局部菌群群落结构.

 

相关阅读

Zipperer, A. et al. Human commensals producing a novel antibiotic impair pathogen colonization. Nature 535, 511–516 (2016)

 

23

人类靶标的药物影响微生物群

 

Influence of proton-pump inhibitors on the luminal microbiota in the gastrointestinal tractl

期刊:Clin Transl Gastroenterol

发表时间:2015年

DOI: 

 

研究名称:Proton pump inhibitors alter specific taxa in the human gastrointestinal microbiome: a crossover trial

期刊:Gastroenterology

发表时间:2015年

DOI: 

研究名称:Disentangling type 2 diabetes and metformin treatment signatures in the human gut microbiota

期刊:Nature

发表时间:2015年

DOI: 

 

常用药物影响胃肠道微生物的丰度和细菌基因的表达,对药物治疗对人体健康的影响既有积极作用,也有消极作用.

24

人类 微生物 组对癌症疗法的影响

研究名称:Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors

期刊:Science

发表时间:2018年

DOI: 

 

研究名称:Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients

期刊:Science

发表时间:2018年

DOI:

研究名称:The commensal microbiome is associated with anti-PD-1 efficacy in metastatic melanoma patients

期刊:Science

发表时间:2018年

DOI: .

在小鼠模型中的早期研究之后,最新研究发现肠道菌群组成影响了黑色素瘤患者/晚期肺癌患者及晚期肾癌患者对免疫检查点抑制剂治疗的应答及肿瘤控制.

 

 

25

宏基因组组装的基因组分析鉴定出了前所未有的人体相关菌群

研究名称:Extensive unexplored human microbiome diversity revealed by over 150,000 genomes from metagenomes spanning age, geography, and lifestyle

期刊:Cell

发表时间:2019年

DOI: 

研究名称:A new genomic blueprint of the human gut microbiota

期刊:Nature

发表时间:2019年

DOI:

 

研究名称:New insights from uncultivated genomes of the global human gut microbiome

期刊:Nature

发表时间:2019年

DOI: 

近期在环境微生物领域中,计算方式的发展使得从宏基因组数据集中重建细菌基因组成为可能.使用这一技术,从全球人群的肠道及其它身体部位鉴定出上千种新的无法培养的候选细菌物种,极大地扩展了已知的系统发育多样性,并提升了对非西方人群的分类.

 

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