艾德思：Cell三位学术大咖打造全新DNA显微镜

显微镜再次被改造!

细胞和组织中分子的空间结构分析是生物学研究和临床实践的基础.传统上,研究人员会使用光学显微镜/X射线或电子显微镜来观察,而且这些技术还可以在整个大脑中追踪类似线状的神经纤维,甚至可以观察活体小鼠胚胎产生驱动心跳的细胞.

但有一件事是上述显微技术无法捕捉到的,即细胞在基因组水平上发生了什么.

近日,来自美国霍华德休斯医学研究所(HHMI)的生物物理学家Joshua Weinstein/计算生物学家Aviv Regev,以及2018年入选HHMI的新研究员/分子生物学家张锋发明了一种非传统的成像方式,称为"DNA显微镜'.它可以实现这一点.该团队使用DNA标签来帮助确定样本中分子的相对位置,而不是依赖于光或任何一种光学仪器.这项新技术未来可以让科学家们加快免疫疗法的发展,帮助患者的免疫系统与癌症作斗争.该研究近日已发表在上.

Weinstein说:"通过DNA显微镜,研究人员可以构建细胞图像并同时积累大量的基因组信息.这为我们提供了另一角度去观察曾经无法看到的生物信息.'

Regev说:"这是一种全新的显微镜类型,而且它不仅是一种技术,还是一种我们一直以来从未考虑过的途径.'

使用DNA显微镜(下图),科学家们可以准确地重建用荧光显微镜捕获的细胞图像(上图).图片来源:Cell

到目前为止,显微技术主要分为两大类.一种是基于光学.光学显微镜可以追溯到17世纪,它依靠可见光来照射样本.电子显微镜/荧光显微镜/薄层显微镜等,都是基于样品发射光子或电子的原理.

第二种是基于由显微镜定义位置的解剖样本.然后,计算机程序将每个解剖的片段拼接成完整样本的图片.光学成像可以提供亚细胞结构和作用的复杂图像.基于解剖的显微镜可以为科学家提供遗传信息.

Weinstein和他在麻省理工学院的同事们想要创造一种一劳永逸的方式,即拍摄细胞位置的快照,并拼出驱动它的特定基因序列.

这对研究遗传多样性细胞的科学家来说非常重要.Weinstein说:'免疫系统就是一个完美的例子.免疫细胞基因可以变化为单个DNA字母,每种变异都可以引发细胞产生的抗体类型发生显著变化.当细胞位于组织内时,也可以改变抗体的产生.如果您只关注其中一个,那么您只看到了部分画面.'

Regev说,捕捉如此完整的细胞图像并不需要昂贵的显微镜或其他昂贵的设备.您只需要一个样本和一个移液器.

在这张来自DNA显微镜的散点图数据中,科学家们使用一种算法来确定分子的相对位置(根据分子基因序列分类的色点).资料来源:J. Weinstein

在这项研究中,首先,科学家们将实验室中培养的细胞固定在反应器中,然后把这些分子粘附在RNA分子上,并给每个分子一个独特的标签.接下来,该团队使用化学反应对每个标记的分子进行复制,制造出越来越多的副本,形成了从每个分子的原始位置扩展出来的生长堆.

Weinstein说:"把每一个分子想象成一个向外发射自己信号的无线电发射塔.'

最终,被标记的分子与其他被标记的分子发生碰撞,迫使它们成对地连接在一起.彼此靠近的分子更容易发生碰撞,产生更多的DNA对.离得越远的分子生成的对就越少.

DNA测序仪会拼出样品中每个分子的字母,但这需要长达30个小时.于是,研究团队发明了一种算法以解码数据,并将原始数据转换成图像.

Weinstein说:"您基本上能重建您在光学显微镜下看到的东西.这两种方式是互补的.即使分子在样本中是稀疏的,光学显微镜也能很好地观察它们,而当分子致密,甚至彼此堆积时,DNA显微镜就会表现得更好.'

通过DNA显微镜提供样品中细胞群数据的可视化.图片来源:Weinstein等/Cell

科学家们认为,DNA显微镜有一天可以让科学家们加快免疫疗法的发展,帮助患者的免疫系统与癌症作斗争.

张锋说:"每个细胞都有一个独特的DNA字母或基因型组成.通过直接从正在被研究的分子中捕获信息,DNA显微镜开辟了一条将基因型与表型联系起来的新途径.'

Regev补充说:"这种 显微镜 的可能性是非常大的.我们希望它能激发人们的想象力,从我们从未想过的伟大想法中得到启发.'

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