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艾德思:免疫调控肾脏纤维化进展的新机制

论文润色 | 2019/07/01 11:36:24  | 250 次浏览

摘要: 北京时间6月27日,华中科技大学附属同济医院肾内科最新研究成果 L ymphangiogenesisin kidney and lymph node mediates renal inflammation and fibrosis 在 Science Advances 上发表, 首次揭示了淋巴管新生为核心的获得性免疫在非感染性和非免疫性肾脏疾病进展中发挥核心调节作用,为举步维艰的慢性肾脏病的治疗提供明确方向.

慢性肾脏病 (CKD) 是影响公众健康的重要疾病,随着肾功能损害加重死亡和心血管事件显著增加,导致CKD患者预后不良,但是目前尚缺乏有效延缓CKD进展的措施.肾脏纤维化是各种慢性肾脏病 (CKD) 进展至终末期肾病 (ESRD) 的共同事件,了解肾脏纤维化机制有助于寻找延缓CKD进展的有效措施. 肾脏纤维化进展中的事件包括: 1/免疫炎症细胞浸润; 2/成纤维细胞的激活和增殖; 3/细胞外基质成分的生成和沉积; 4/肾小管的萎缩和间质毛细血管的稀疏 {1} .以上四个事件描述了早期损伤到异常修复的病理生理过程,其中免疫炎症细胞浸润引发的免疫反应在肾脏损伤到肾脏纤维化进展的整个过程中发挥关键作用,因此阐明肾脏纤维化过程中免疫学机制对干预肾脏纤维化进展有着极其重要的意义.

在肾脏纤维化进程中,免疫细胞亚群/表型/功能随病变进展发生变化,细胞间各自分工不同而又相互协同,形成独特的肾脏区域免疫反应.定居于肾脏的单核巨噬细胞/树突状细胞等免疫细胞组成了肾脏固有免疫防御系统,当肾脏受损,肾脏树突状细胞捕捉肾脏抗原成分,通过抗原提呈激活T淋巴细胞,激活获得性免疫,参与肾实质的损伤,持续放大慢性炎症,最终导致肾脏纤维化进展 {2} .树突状细胞是连接固有免疫和获得性免疫重要桥梁,但树突状细胞需要经过成熟/迁移才能最终发挥其抗原提呈作用 {3, 4} ,其是否调节CKD进展尚不明确.

2019年6月27日,华中科技大学同济医学院附属同济医院肾内科研究团队的 徐钢 教授/ 姚颖 教授/ 曾锐 副教授/ 裴广畅 医师 在 Science Advances 上发表题为 Lymphangiogenesisin kidney and lymph node mediates renal inflammation and fibrosis 的研究文章, 阐明了肾脏和肾周淋巴结新生淋巴管参与树突状细胞的成熟和迁移,从而调控肾脏炎症反应和肾脏纤维化进展的新机制,填补了CKD获得性免疫调控机制的空白,具有的重要临床意义. 这项研究工作在早期即受到国际科技界的关注,于2018年6月受邀在第55届欧洲肾脏病年会 (ERA-EDTA) 首次公布该发现,该论文是该研究成果的完整展现.

 

该研究发现,各种病理类型的慢性肾脏病患者的肾活检标本中,均有肾脏淋巴管广泛增生,肾脏淋巴管的密度与包括树突状细胞在内的多种炎症细胞的浸润/肾脏纤维化/肾小球滤过率呈正相关.小鼠肾脏纤维化模型中,病变肾脏及其周围淋巴结中的淋巴管内皮细胞也处于增殖状态.通过连体共生技术和骨髓嵌合技术,他们发现受损肾脏中形成淋巴管新生的微环境,新生淋巴管主要来源于肾脏固有淋巴管内皮细胞的原位增殖.这些新生的淋巴管内皮细胞大量表达CCL21,可以趋化/迁移表达CCL21受体CCR7的各种树突状细胞/淋巴细胞.

进一步通过可诱导性淋巴管内皮细胞敲除小鼠 (LYVE-1-DTR小鼠) 诱导肾脏纤维化,腹腔注射白喉毒素 (DT) 敲低固有和新生淋巴管,CCL21 表达相应下调,肾脏/肾周淋巴结/脾脏中的免疫细胞亚群的数量减少和表型发生变化,肾脏纤维化减轻.靶向淋巴管内皮细胞生长因子的阻遏性生物多肽也具有类似的效应.这提示新生淋巴管通过其表达的趋化因子CCL21,参与调控CCR7阳性的树突状细胞/淋巴细胞等转运,促进免疫器官 (肾周淋巴结/脾脏) 细胞扩增和炎症信号的放大,导致肾脏炎症和纤维化进展.

 

图1. 淋巴管内皮细胞生长因子阻遏性生物多肽抑制肾脏/肾周淋巴结/脾脏免疫细胞扩增,减轻肾脏纤维化.

据该研究团队负责人徐钢教授介绍,此研究 揭示了淋巴管新生在慢性肾脏病炎症持续和纤维化进展过程中的关键作用,阐明了淋巴管新生并不只是肾脏纤维化进展中一个伴随现象,肾脏和肾周淋巴结内扩张的淋巴管系统积极主动参与肾脏炎症细胞和炎症反应的调节.

该发现首次证实 新生淋巴管为中心的获得性免疫在非感染性和非免疫性肾脏疾病进展中发挥核心调节作用,从而为干预慢性肾脏病患者肾脏纤维化进展提供一个全新的思路和治疗靶点.

 

图2 肾脏和肾周淋巴结的新生淋巴管调控肾脏纤维化进展的机制图

第一作者为华中科技大学同济医学院附属同济医院肾内科 裴广畅 医师和 姚颖 教授, 曾锐 副教授和 徐钢 教授为共同通讯作者.该论文实现了该单位以独立作者和通讯单位身份在Science主要子刊物上发表文章的突破.

 

参考文献

1. Liu Y. Cellular and molecular mechanismsof renal fibrosis. Nat Rev Nephrol . 2011;7(12):684-696.

2. Heymann F, Meyer-Schwesinger C, Hamilton-WilliamsEE, Hammerich L, Panzer U, Kaden S, Quaggin SE, Floege J, Gröne HJ, Kurts C. Kidney dendritic cell activation is required for progression of renal disease ina mouse model of glomerular injury. J Clin Invest .2009;119(5):1286-1297

3. Dong X, Swaminathan S, BachmanLA, Croatt AJ, Nath KA, Griffin MD. Antigen presentation by dendritic cellsin renal lymph nodes is linked to systemic and local injury to the kidney. Kidney Int . 2005;68(3):1096-1108.

4. MartIn-Fontecha A, Sebastiani S, Höpken UE, Uguccioni M, Lipp M,Lanzavecchia A, Sallusto F. Regulation ofdendritic cell migration to the draining lymph node: impact on T lymphocytetraffic and priming. J Exp Med . 2003;198(4): 615-621.

 

 

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