艾德思：Cell背靠背证实Nrf2能够通过抑制Bach1的降解导致肺癌的转移

2019年6月27日,来自纽约大学医学院的 Thales Papagiannakopoulos 和 Michele Pagano 团队在 Cell 杂志上发表了题为: Nrf2 Activation Promotes Lung Cancer Metastasis by Inhibiting the Degradation of Bach1 的论文.他们的研究结果 表明Nrf2能够通过抑制Bach1的降解导致肺癌的转移.

在所有的癌症中,肺癌是发病率和死亡率最高恶性肿瘤 {1} .因此对肺癌相关机制的研究具有重要的理论和临床意义.在肺癌转移过程中,癌细胞代谢增强,而代谢增强的同时也导致了活性氧产生增加. 为了维持细胞氧化稳态,约30%的非小细胞肺癌 (NSCLC) 中抗氧化基因转录增加 .

抗氧化基因的转录增加,一方面是通过获取更稳定的Nrf2突变体 (Nrf2是细胞抗氧化程序的主要转录调控因子) ,另一方面是通过失活负调控因子 {2} .Keap1是一种依赖于Cul3的泛素连接酶 (CRL3) ,在生理条件下,它起着降解Nrf2的功能 {3} . 在氧化压力条件下,Keap1-Nrf2的结合受到抑制,Nrf2因此得以稳定.

众所周知,转移是癌症患者死亡的主要原因之一.肺腺癌 (LUAD) 是NSCLC的一个亚型,具有高度转移性,约22%的患者在诊断时表现为局部淋巴结转移,57%的患者表现为远端转移.Keap1的突变和LUAD晚期转移和不良预后相关,表明Keap1的缺失可能在转移相关的级联反应中扮演重要角色 {4-6} .

研究人员在KP (Kra s LSL-G12D/+ ; p53flox/flox) 小鼠中敲低Keap1 (KPK) 发现实验结果与临床数据一致,Keap1敲低可导致细胞侵袭/转移增强,同时激活Bach1 (BTB domain and CNC Homology 1) 和血红素氧合酶-1 (Ho1) 的转录.

转录调控因子Bach1是细胞内的血红素分子传感器,能够跟随着血红素水平的波动来调控基因转录.血红素通过和许多不活跃的Apo-蛋白相互转移产生功能性的血红蛋白,在各种生物化学反应中发挥作用 {7} .大多数的氧化应激都会引起血红素从血红蛋白中释放,导致更多的氧化应激,因为游离的血红素催化大量自由基产生,细胞通过多种机制避免游离血红素的促氧化作用,尤其是通过快速诱导Ho1分解游离血红素 {8} .

Bach1,Nrf2和Mafs转录因子,共同调控Ho1和其它抗氧化基因的表达 {9,10} .Bach1与Mafs形成异二聚体,从而抑制Mafs的识别因子结合.在氧化压力下,Nrf2因为Keap1的失活而得以积累,而游离血红素的升高促进Bach1依赖于蛋白酶体降解 {11} .Nrf2可与Mafs形成异二聚体,诱导包括Ho1在内的抗氧化靶基因的转录激活 {12} .值得注意的是,除了在Maf-Nrf2通路中发挥作用外,Bach1还通过激活关键转移基因的转录促进肿瘤侵袭和转移 {13-15} .结果证实,Keap1缺失之后,是通过诱导Nrf2依赖的Ho1的表达来促进Bach1的积累 (图1) .

图1. Keap1的缺失通过诱导Nrf2依赖的Ho1表达来促进Bach1的积累

那么Bach1的降解具体是由哪一个分子介导的呢?作者通过Co-IP实验证实是Fbxo22和Bach1直接相互作用.Fbxo22是CRL1泛素连接酶复合物的一个底物受体.作者证实了它是参与血红素水平导致的Bach1清除的具体分子.作者进一步验证了Fbxo22缺失,会导致Bach1的转录程序并促进细胞迁移.而过表达Fbxo22或抑制Ho1则会阻止Bach1驱动的肺癌转移 (图2) .

图2.过表达Fbxo22或抑制Ho1阻止Bach1驱动的肺癌转移

该篇论文表明, 靶向血红素途径的药物,对Keap1-Nrf2途径发生改变的LUAD患者,尤其是对那些需要阻止肿瘤转移的患者来说,可能预示着一种新的治疗药物的出现. 因此,Keap1突变型LUAD肿瘤中的这种机制的发现,可能为抑制肿瘤转移提供了新的治疗方案.

同期 Cell 上发表了瑞典哥德堡大学的Volkan I. Sayin和瑞典卡罗林斯卡医学院的Martin O. Bergo团队相似的研究成果.

他们的研究发现长期补充抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸和维生素E将会促进kras驱动的肺癌转移.抗氧化剂通过降低游离血红素水平并稳定转录因子Bach1来促进肺癌转移.而Bach1则通过激活Hexokinase 2和GAPDH的转录,增加葡萄糖摄取/糖酵解速率和乳酸分泌,从而促进小鼠和人肺癌细胞依赖于糖酵解的转移.

参考文献

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15. Yun, J., Frankenberger, C.A., Kuo, W.L., Boelens, M.C., Eves, E.M., Cheng, N., Liang, H., Li, W.H., Ishwaran, H., Minn, A.J., and Rosner, M.R. (2011). Signalling pathway for RKIP and Let-7 regulates and predicts metastatic breast cancer. EMBO J. 30, 4500–4514.

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