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艾德思:Cell背靠背证实Nrf2能够通过抑制Bach1的降解导致肺癌的转移

论文润色 | 2019/07/01 11:36:08  | 273 次浏览

2019年6月27日,来自纽约大学医学院的 Thales Papagiannakopoulos 和 Michele Pagano 团队在 Cell 杂志上发表了题为: Nrf2 Activation Promotes Lung Cancer Metastasis by Inhibiting the Degradation of Bach1 的论文.他们的研究结果 表明Nrf2能够通过抑制Bach1的降解导致肺癌的转移.

 

在所有的癌症中,肺癌是发病率和死亡率最高恶性肿瘤 {1} .因此对肺癌相关机制的研究具有重要的理论和临床意义.在肺癌转移过程中,癌细胞代谢增强,而代谢增强的同时也导致了活性氧产生增加. 为了维持细胞氧化稳态,约30%的非小细胞肺癌 (NSCLC) 中抗氧化基因转录增加 .

抗氧化基因的转录增加,一方面是通过获取更稳定的Nrf2突变体 (Nrf2是细胞抗氧化程序的主要转录调控因子) ,另一方面是通过失活负调控因子 {2} .Keap1是一种依赖于Cul3的泛素连接酶 (CRL3) ,在生理条件下,它起着降解Nrf2的功能 {3} . 在氧化压力条件下,Keap1-Nrf2的结合受到抑制,Nrf2因此得以稳定.

众所周知,转移是癌症患者死亡的主要原因之一.肺腺癌 (LUAD) 是NSCLC的一个亚型,具有高度转移性,约22%的患者在诊断时表现为局部淋巴结转移,57%的患者表现为远端转移.Keap1的突变和LUAD晚期转移和不良预后相关,表明Keap1的缺失可能在转移相关的级联反应中扮演重要角色 {4-6} .

研究人员在KP (Kra s LSL-G12D/+ ; p53flox/flox) 小鼠中敲低Keap1 (KPK) 发现实验结果与临床数据一致,Keap1敲低可导致细胞侵袭/转移增强,同时激活Bach1 (BTB domain and CNC Homology 1) 和血红素氧合酶-1 (Ho1) 的转录.

转录调控因子Bach1是细胞内的血红素分子传感器,能够跟随着血红素水平的波动来调控基因转录.血红素通过和许多不活跃的Apo-蛋白相互转移产生功能性的血红蛋白,在各种生物化学反应中发挥作用 {7} .大多数的氧化应激都会引起血红素从血红蛋白中释放,导致更多的氧化应激,因为游离的血红素催化大量自由基产生,细胞通过多种机制避免游离血红素的促氧化作用,尤其是通过快速诱导Ho1分解游离血红素 {8} .

Bach1,Nrf2和Mafs转录因子,共同调控Ho1和其它抗氧化基因的表达 {9,10} .Bach1与Mafs形成异二聚体,从而抑制Mafs的识别因子结合.在氧化压力下,Nrf2因为Keap1的失活而得以积累,而游离血红素的升高促进Bach1依赖于蛋白酶体降解 {11} .Nrf2可与Mafs形成异二聚体,诱导包括Ho1在内的抗氧化靶基因的转录激活 {12} .值得注意的是,除了在Maf-Nrf2通路中发挥作用外,Bach1还通过激活关键转移基因的转录促进肿瘤侵袭和转移 {13-15} .结果证实,Keap1缺失之后,是通过诱导Nrf2依赖的Ho1的表达来促进Bach1的积累 (图1) .

 

图1. Keap1的缺失通过诱导Nrf2依赖的Ho1表达来促进Bach1的积累

那么Bach1的降解具体是由哪一个分子介导的呢?作者通过Co-IP实验证实是Fbxo22和Bach1直接相互作用.Fbxo22是CRL1泛素连接酶复合物的一个底物受体.作者证实了它是参与血红素水平导致的Bach1清除的具体分子.作者进一步验证了Fbxo22缺失,会导致Bach1的转录程序并促进细胞迁移.而过表达Fbxo22或抑制Ho1则会阻止Bach1驱动的肺癌转移 (图2) .

 

图2.过表达Fbxo22或抑制Ho1阻止Bach1驱动的肺癌转移

该篇论文表明, 靶向血红素途径的药物,对Keap1-Nrf2途径发生改变的LUAD患者,尤其是对那些需要阻止肿瘤转移的患者来说,可能预示着一种新的治疗药物的出现. 因此,Keap1突变型LUAD肿瘤中的这种机制的发现,可能为抑制肿瘤转移提供了新的治疗方案.

 

同期 Cell 上发表了瑞典哥德堡大学的Volkan I. Sayin和瑞典卡罗林斯卡医学院的Martin O. Bergo团队相似的研究成果.

 

他们的研究发现长期补充抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸和维生素E将会促进kras驱动的肺癌转移.抗氧化剂通过降低游离血红素水平并稳定转录因子Bach1来促进肺癌转移.而Bach1则通过激活Hexokinase 2和GAPDH的转录,增加葡萄糖摄取/糖酵解速率和乳酸分泌,从而促进小鼠和人肺癌细胞依赖于糖酵解的转移.

参考文献

1. Bar, J., Herbst, R.S., and Onn, A. (2008). Multitargeted inhibitors in lung cancer: new clinical data. Clin. Lung Cancer 9 (Suppl 3 ), S92–S99.

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3. Rojo de la Vega, M., Chapman, E., and Zhang, D.D. (2018). NRF2 and the Hallmarks of Cancer. Cancer Cell 34, 21–43.

4. Brady, J.J., Chuang, C.H., Greenside, P.G., Rogers, Z.N., Murray, C.W., Caswell, D.R., Hartmann, U., Connolly, A.J., Sweet-Cordero, E.A., Kundaje, A., and Winslow, M.M. (2016). An Arntl2-Driven Secretome Enables Lung Adenocarcinoma Metastatic Self-Sufficiency. Cancer Cell 29, 697–710.

5. Caswell, D.R., Chuang, C.H., Yang, D., Chiou, S.H., Cheemalavagu, S., Kim-Kiselak, C., Connolly, A., and Winslow, M.M. (2014). Obligate progression precedes lung adenocarcinoma dissemination. Cancer Discov. 4, 781–789.

6. Chuang, C.H., Greenside, P.G., Rogers, Z.N., Brady, J.J., Yang, D., Ma, R.K., Caswell, D.R., Chiou, S.H., Winters, A.F., Gru¨ ner, B.M., et al. (2017). Molecular definition of a metastatic lung cancer state reveals a targetable CD109-Janus kinase-Stat axis. Nat. Med. 23, 291–300.

7. Mense, S.M., and Zhang, L. (2006). Heme: a versatile signaling molecule controlling the activities of diverse regulators ranging from tranion factors to MAP kinases. Cell Res. 16, 681–692.

8. Li, C., and Stocker, R. (2009). Heme oxygenase and iron: from bacteria to humans. Redox Rep. 14, 95–101.

9. Oyake, T., Itoh, K., Motohashi, H., Hayashi, N., Hoshino, H., Nishizawa, M., Yamamoto, M., and Igarashi, K. (1996). Bach proteins belong to a novel family of BTB-basic leucine zipper tranion factors that interact with MafK and regulate tranion through the NF-E2 site. Mol. Cell. Biol. 16, 6083–6095.

10. Sun, J., Brand, M., Zenke, Y., Tashiro, S., Groudine, M., and Igarashi, K. (2004). Heme regulates the dynamic exchange of Bach1 and NF-E2-related factors in the Maf tranion factor network. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101, 1461–1466.

11. Zenke-Kawasaki, Y., Dohi, Y., Katoh, Y., Ikura, T., Ikura, M., Asahara, T., Tokunaga, F., Iwai, K., and Igarashi, K. (2007). Heme induces ubiquitination and degradation of the tranion factor Bach1. Mol. Cell. Biol. 27, 6962–6971.

12. Tebay, L.E., Robertson, H., Durant, S.T., Vitale, S.R., Penning, T.M., Dinkova-Kostova, A.T., and Hayes, J.D. (2015). Mechanisms of activation of the tranion factor Nrf2 by redox stressors, nutrient cues, and energy status and the pathways through which it attenuates degenerative disease. Free Radic. Biol. Med. 88 (Pt B), 108–146.

13. Lee, U., Frankenberger, C., Yun, J., Bevilacqua, E., Caldas, C., Chin, S.F., Rueda, O.M., Reinitz, J., and Rosner, M.R. (2013). A prognostic gene signature for metastasis-free survival of triple negative breast cancer patients. PLoS ONE 8, e82125.

14. Liang, Y., Wu, H., Lei, R., Chong, R.A., Wei, Y., Lu, X., Tagkopoulos, I., Kung, S.Y., Yang, Q., Hu, G., and Kang, Y. (2012). Tranional network analysis identifies BACH1 as a master regulator of breast cancer bone metastasis. J. Biol. Chem. 287, 33533–33544.

15. Yun, J., Frankenberger, C.A., Kuo, W.L., Boelens, M.C., Eves, E.M., Cheng, N., Liang, H., Li, W.H., Ishwaran, H., Minn, A.J., and Rosner, M.R. (2011). Signalling pathway for RKIP and Let-7 regulates and predicts metastatic breast cancer. EMBO J. 30, 4500–4514.

 

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