艾德思：Nature挑战常规FOXA1以三种不同方式化身为癌基因

<速度与激情(The Fast and the Furious)>电影系列与<老车新狂吼(Fast N' Loud)>电视系列节目相遇,就确定了一种驱动35％的前列腺癌的癌基因.

在一项新的研究中,来自美国密歇根大学罗杰尔癌症中心的研究人员发现基因FOXA1以三种不同的方法颠覆了正常的生物学规则来驱动前列腺癌产生.他们将这种三种类型称为FAST/FURIOUS和LOUD以反映它们的独特特征.相关研究结果于2019年6月26日在线发表在Nature期刊上,文章标题为"Distinct structural classes of activating FOXA1 alterations in advanced prostate cancer'.

图片来自University of Michigan Rogel Cancer Center.

文章通讯作者/密歇根大学密歇根转化病理学中心主任/密歇根大学医学院病理学教授Arul M. Chinnaiyan博士说道,"这是一种非常有趣和复杂的生物学现象.'

文章共同第一作者/密歇根大学分子与细胞病理学研究生Abhijit Parolia说道,"我们发现这个相同的基因以三种不同的方法转化为癌基因.第一种类型是在细胞核中快速移动,第二种类型是疯狂地结合到染色质上,第三种类型是扩大到自己的声音.这三种不同的变化对患者有着不同的临床意义.'

第一类突变称为FAST.它们导致这种转录因子在DNA中更快地移动,从而允许它的伴侣蛋白雄激素受体激活促癌基因的表达.想象一下,司机开着车高速前行.这些突变见于早期前列腺癌中,并且可能是触发这种疾病的原因.

第二类突变称为FURIOUS.这类突变导致FOXA1分子的一部分被切断.这种截短的分子与DNA非常强烈地结合,从而阻止正常的FOXA1结合上去.这些突变存在于致死性的激素治疗抵抗性前列腺癌中,并促进这种癌症扩散到远处部位中.将这类突变视为疯狂地结合DNA,并主导性地让这种癌症出现侵袭性特征.

第三类突变称为LOUD.它们涉及FOXA1基因组位置的复杂重排,产生DNA重复,从而导致FOXA1或其他癌基因过表达.换言之,这些发生扩增的癌基因以生物学上能听到的最高音量发挥功能.这类突变可以在早期癌症和转移性癌症中发生.

Fast和FURIOUS类型的突变是相互排斥的,但是LOUD类型的重排能够独自存在或与其他两种类型中的任何一种同时存在.

在此之前,人们已知FOXA1在前列腺癌中发生突变,但是对它的生物学功能却知之甚少.科学家们不确定FOXA1是一种促进癌症产生的癌基因,还是一种抑制癌症的肿瘤抑制基因. 如今,这些研究人员阐明了FOXA1作为驱动癌基因的作用,此外还对FOXA1的三种新的突变进行了分类.

这些研究人员通过使用来自多个数据库(包括密歇根大学罗杰尔癌症中心的Mi-ONCOSEQ项目)的1546份前列腺癌样本的RNA测序数据,发现它的发病率在增加.

Chinnaiyan说道,"癌基因往往更容易被用来开发治疗方式,这是因为在理论上您可以用靶向药物阻断它们.然而,FOXA1是一种具有挑战性的靶标,这是因为它是一种转录因子,即一类众所周知难以用小分子抑制的蛋白.然而,科学家们如今正在开发新的策略来靶向这些'无药可靶向的(undruggable)'靶标.'

Chinnaiyan说,这些信息也可用于鉴定患有更具侵袭性疾病的患者,或者开始理解为什么患者对治疗的反应不同.

这些研究人员还发现这三种类型的FOXA1变化也存在于乳腺癌中,并且很可能以类似于它影响雄激素受体的方法影响雌激素受体.FOXA1基因变化也与膀胱癌和一些唾液腺癌有关.

参考资料:Abhijit Parolia et al. Distinct structural classes of activating FOXA1 alterations in advanced prostate cancer. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1347-4.

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