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艾德思:SciencePDL1和CD80顺式作用限制PD1抑制功能增强T细胞反应

论文润色 | 2019/07/01 15:03:54  | 262 次浏览

PD-1是免疫检查点阻断治疗的重要靶点,能够抑制T细胞的反应.但是PD-1信号并没有抑制所有T细胞介导的免疫反应,通常认为PD-1主要抑制效应T细胞的功能,而CTLA4则主要抑制T细胞的活化阶段 {1} .为什么PD-1在T细胞初始活化阶段没有抑制效果?一种解释:肿瘤和组织实质细胞表达的PD-L1是PD-1在效应阶段起作用的关键因子;另一种解释:PD-1的表达具有延迟性,这限制了其在T细胞初始活化阶段起作用 {2} .但是PD-L1在抗原递呈细胞 (APC) 上表达,而且T细胞接受抗原刺激后几小时内就上调PD-1的表达,所以PD-1在T细胞初始活化阶段和效应阶段的不同功能的调控机制目前尚不清楚.

 

PD-L1是PD-1的配体,CD80是CD28/CTLA4的配体.有研究报道T细胞上的PD-L1可以和APC上的CD80反式相互作用 (trans-PD-L1/CD80,两者表达在两种细胞上) ,反之亦然;这种反式相互作用可下调PD-1介导的T细胞抑制信号.然而,有报道称在同一个细胞上过表达PD-L1和CD80可导致两者的顺式作用 (cis-PDL1-/CD80,两者表达在同一个细胞上) .所以PD-L1和CD80间相互作用的实际模式和生理学意义有待进一步研究.

 

近日, Taku Okazaki 团队在 Science 杂志上发表论文 Restriction of PD-1 function by cis-PD-L1/CD80 interactions is required for optimal T cell responses , 揭示了活化树突状细胞上PD-L1和CD80的顺式相互作用,干扰PD-L1和T细胞上的PD-1相互作用,抑制PD-1的功能,优化T细胞反应.

 

为了探究活化的APC细胞上的PD-L1和T细胞上PD-1的相互作用,作者检测CD8α+/CD11b+脾脏中的DC和TG诱导腹腔巨噬细胞 (TG-MΦ) 三种APC与PD-1-EC (可溶性PD-1胞外段) 的结合能力.TG-MΦ展现出最强的结合能力,CD8α+/CD11b+ DC结合较弱.分析后发现DC上CD80的表达远高于TG-MΦ.实验表明同一个DC细胞上的CD80和PD-L1能够顺式作用 (CD86不行) ,而且这种顺式作用具有浓度依赖性.DC细胞上cis-CD80/PD-L1破坏PD-L1与PD-1的结合,限制PD-1对T细胞的抑制性功能.cis-CD80/PD-L1顺式作用在人类DC细胞上也得到验证.

 

为了进一步锁定PD-L1和CD80顺式作用的关键位点,作者进行突变筛选.PD-L1 V54/Y56和E58位点 (邻近与PD-1作用的界面) 突变或者CD80 L96E/L107E突变,均可破坏cis-CD80/PD-L1顺式作用,大大增强与PD-1-EC的结合,同时PD-1抑制T细胞分泌IL-2的能力增强.作者选定PD-L1-Y56A和CD80-L107E点突变作为进一步研究的对象.

 

为了探究cis-CD80/PD-L1的生物学意义,作者构建Cd274Y56A/Cd80L107E基因突变小鼠.野生型小鼠的BM-DC/CD8α+ DC/CD11b+ DC和PC-1-EC展现出较弱的结合能力,而基因突变小鼠的DC有非常强的结合能力,同时大大减弱免疫原诱导的T细胞反应,如IL-2/IFNγ等的分泌,这说明基因突变的DC失去cis-CD80/PD-L1顺式作用,不能限制PD-1,从而增强PD-1对T细胞的抑制作用.

 

最后,作者使用肿瘤模型和EAE自身免疫病模型验证cis-CD80/PD-L1顺式作用的生理功能.肿瘤模型中,Cd274Y56A/Cd80L107E基因突变小鼠缺乏cis-CD80/PD-L1,不能有效抑制PD-1作用,对蛋白疫苗和BM-DC诱导的抗肿瘤免疫不响应,且伴随着CD8 T细胞活化减少.EAE自身免疫病模型中,与野生型小鼠相比,Cd274Y56A/Cd80L107E基因突变小鼠的病情较为缓和,炎性细胞因子IL-17的分泌减少.这说明EAE的发展中,野生型DC细胞的cis-CD80/PD-L1作用限制了PD-1的抑制功能,从而增强了T细胞的功能.

 

综上, 作者发现DC细胞处于活化状态时,上调CD80的表达,大量的CD80通过顺式作用和自身PD-L1结合,抑制PD-L1和T细胞上PD-1的结合,从而限制了PD-1对T细胞功能的抑制作用.本研究不仅揭示出cis-PD-L1/CD80的顺式作用方法,而且解释了PD-1在T细胞的初始活化阶段和效应阶段的不同作用的原因.同时,cis-CD80/PD-L1顺式作用方法也可能为治疗肿瘤/自身免疫疾病和慢性炎症提供新的靶向位点.

 

参考文献

1. Topalian, S. L., Taube, J. M.,Anders, R. A. & Pardoll, D. M. Mechanism-driven biomarkers to guide immunecheckpoint blockade in cancer therapy. Nat.Rev. Cancer 16, 275-287,doi:10.1038/nrc.2016.36 (2016).

2. Ahn,E. et al. Role of PD-1 duringeffector CD8 T cell differentiation. Proc.Natl. Acad. Sci. U. S. A. 115,4749-4754, doi:10.1073/pnas.1718217115 (2018).

 

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