艾德思：Nature揭示尿苷二磷酸葡萄糖抑制肺癌转移的新功能

 据统计,我国每年肺癌新发病例人数超73万,死亡人数超61万,五年生存率低至. 95%以上的死亡病例是由于癌细胞转移造成的.

代谢异常是恶性肿瘤的重要标志. 致癌基因和抑癌基因的突变导致细胞内多条信号通路的改变,进而影响肿瘤细胞的代谢,并对肿瘤细胞进行重塑,增强其生存及增殖能力.

中国科学院生物化学与细胞生物学研究所杨巍维博士和中国科学院大连化学物理研究所李国辉博士领导的研究小组近日发表在上首次揭示了糖醛酸代谢通路中的尿苷二磷酸葡萄糖(UDP-Glc)的新功能,为肺癌转移的监测和阻断提供了新生物标志物和药物治疗靶点.

糖醛酸代谢UDGH酶改变

肿瘤细胞需要改变代谢的状态来应答癌基因信号通路传递的增殖信号. 除此之外,独特的生化微环境会进一步影响肿瘤细胞的代谢表型,进而影响肿瘤的进展/治疗反应和患者预后.

UGDH促进肿瘤细胞迁移机制的示意模型

研究人员证明,在表皮生长因子受体(EGFR)激活的条件下,鸟苷二磷酸葡萄糖脱氢酶(UGDH)在第473位酪氨酸(Y473)处被磷酸化. UGDH是糖醛酸途径中的限速酶,它能催化鸟苷二磷酸-葡萄糖(UDP-Glc)生成尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDP-GlcUA),并参与糖胺聚糖的生物合成.

磷酸化的UGDH与HuR结合,并将UDP-Glc转化为UDP-GlcUA,从而减弱了UDP-Glc介导的对HuR与SNAI1 mRNA结合的抑制,增强SNAI1 mRNA稳定性和蛋白表达. Snail (SNAI1编码)表达的增加会进而启动肿瘤细胞的上皮-间质转化,促进肿瘤细胞迁移和肺癌转移.

此外,科学家们发现,较低的UDP-Glc水平与肺癌的转移和复发密切相关. 他们观察到转移性肿瘤中的UDP-Glc水平远低于原发性肿瘤. 远处转移患者血液样本中的UDP-Glc水平远低于无远处转移的患者,肿瘤组织中UGDH Y473磷酸化水平高的患者转移率较高,预后较差.

中国创新研究有待可期

这些研究结果揭示了UDP-Glc在肺癌转移中的肿瘤抑制作用,证实了UGDH通过增加SNAI1 mRNA 稳定性促进肿瘤转移, 提出了代谢小分子调节蛋白功能的新模型,并建立了细胞代谢与RNA稳定性之间的新联系,因而意义重大.

这一发现非常重要,因为肺癌是中国乃至全世界的"第一大癌症'和"头号癌症杀手'. 原发性恶性肿瘤通常可以通过传统疗法如手术/放疗和化疗进行有效治疗. 然而,在大多数情况下,传统疗法对转移性肿瘤的作用有限. 因此,揭示肿瘤转移的分子机制为检测肿瘤转移提供早期分子标志物. 如果采取有效的干预手段,将可能最终改善癌症患者的预后.

参考资料:

[1] Uridine diphosphate glucose found to dampen lung cancer metastasis

[2] UDP-glucose accelerates SNAI1 mRNA decay and impairs lung cancer metastasis

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