艾德思：Nature重磅宣布超级CART细胞让肿瘤完全消失

最新一期国际著名学术期刊 <自然-生物技术>在线发表 了一篇关于免疫治疗肿瘤的重磅论文,一组来自日本的科学家团队通过 将IL-17以及CCL-19基因转入CAR-T细胞制备出能够有效杀伤肿瘤的"超级CAR-T细胞' ,这种细胞在体内 存活时间更长 并且能够有效地帮助DC细胞以及T细胞浸润到肿瘤组织内部一起杀伤肿瘤.

人类肿瘤治疗史上的里程碑无疑一定有一座是肿瘤免疫疗法的.而肿瘤免疫疗法的主要两大领域, 细胞治疗以及以PD1/PDL1为代表的免疫检查点抑制剂都在飞速发展 . 目前,已经有5种抗PD1/PDL1抗体药物上市 ,包括默沙东的Keytruda/百时美施贵宝的Opdivo/罗氏的Tecentriq/辉瑞和德国默克生产的Bavencio以及阿斯利康生产的Imfinzi.

而以CAR-T为代表的细胞免疫疗法目前也已经有两款上市,即 诺华的Kymriah以及Kite机构(现已被吉列德机构收购)的Yescarta .

然而,目前上市的细胞免疫疗法 Kymriah以及Yescarta 都是针对血液肿瘤的,对于实体肿瘤而言,目前的CAR-T仍然还面临许多困难,比如治疗实体瘤效果不佳,不能够有效地浸润到肿瘤组织内部,CAR-T细胞生存时间不长等等.

▲研究者们在国际著名期刊<自然-生物技术>杂志上面发表的论文(图片来自Nature)

3月5日,最新一期国际著名学术期刊 <自然-生物技术> 在线发表了一篇关于免疫治疗肿瘤的重磅论文,一组来自日本的科学家团队通过 将IL-17以及CCL-19基因转入CAR-T细胞制备出能够有效杀伤肿瘤的"超级CAR-T细胞' ,能够让患有肿瘤的小鼠几乎100%生存,这种细胞在体内存活时间更长并且能够有效地帮助DC细胞以及T细胞浸润到肿瘤组织内部一起杀伤肿瘤{1}.

▶ 7x19 ◀

研究者们把这项创新的CAR-T技术叫做"7x19CAR-T细胞'.

主要是在以往的CAR-T基础之上将IL-17以及CCL19添加进去改造而成.那么, 为什么要添加IL-17以及CCL19这两个基因呢 ?

原来,以往的研究发现, 淋巴器官之中的纤维网状细胞(Fibroblastic reticular cells)分泌的IL-17和CCL19能够将外围的T细胞和DC细胞有效地招募过来,以便维持T细胞集中的区域(T cell zone) {2,3}.因此,研究者们就受到这个启发,期望将IL-17和CCL19也装到CAR-T细胞之中,看能不能在治疗肿瘤的同时招募更多的T细胞以及DC细胞来肿瘤组织中一起杀伤肿瘤.

研究者们还真是善于学习,这正应了我国的名言,所谓"师夷长技以制夷',向相关的细胞学习,然后再把相同的原理用到CAR-T身上.

那么,研究者们是怎么改造的呢?

▲研究者们将表达IL-17以及CCL19的基因构建到CAR质粒载体中,左图表示正常的表达CAR(嵌合抗原受体)的质粒,右图表示CAR-IL17-CCL19共表达质粒,其中CAR/IL-17以及CCL19之间用2A肽连接(图中红色区域)

这简单, 将CAR-IL17-CCL19全部构建到一个质粒中共同表达就行了 ,其中,这几个元件之间采用2A短肽连接,表达之后就在细胞中自动分裂成三个,各自行使各自的功能了.

▶ T细胞的渗透 ◀

那么,研究者们的设计是不是能够让他们如愿以偿呢?

答案是肯定的.

研究者们采用改造之后的7x19CAR-T细胞治疗小鼠的肿瘤,然后把肿瘤组织切片,用免疫荧光技术来观察肿瘤组织中的T细胞和DC细胞的数量, 结果显示,7x19CAR-T细胞治疗之后,T细胞及DC细胞明显增多 ,而采用常规CAR-T治疗的小鼠,其肿瘤组织中T细胞和DC细胞很少,几乎都在肿瘤组织的外缘.换句话说,这相当于帮助T细胞渗透进入实体瘤组织中.

▲研究者们采用改造之后的7x19CAR-T细胞治疗小鼠的肿瘤,然后把肿瘤组织切片,用免疫荧光技术来观察肿瘤组织中的T细胞和DC细胞的数量;图中的红色部分表示T细胞/绿色表示浸润性DC细胞,可以看到,7x19CAR-T细胞治疗之后,T细胞及浸润性DC细胞明显增多(右小图)

这说明,经过改造之后的 7x19CAR-T细胞能够帮助身体中的T细胞以及DC细胞有效地浸润到肿瘤组织内部 ,进而对肿瘤细胞进行杀伤.

实际上, 这解决了目前CAR-T治疗实体肿瘤最大短板之一 :CAR-T细胞无法有效地进入实体瘤组织内部,而绝大多数都被挡在肿瘤组织外围,造成CAR-T细胞无法和肿瘤细胞直接接触进而杀伤肿瘤的困境.

确实,若是CAR-T细胞无法直接和肿瘤细胞接触,那么,它们又怎样能够杀伤得了肿瘤细胞呢 ?而实体肿瘤常常较为致密,造成CAR-T常常被挡在外围,在空间上不能够有效地接近肿瘤细胞.

▶ 消灭小鼠所有肿瘤 ◀

当然,作为一款治疗肿瘤的改进创新方式,虽然把牛皮吹上了天,但要是没有什么效果的话,那也没有什么应用价值.

对于治疗方式而言,关键是看效果 .

那么,究竟这种超级CAR-T细胞的治疗肿瘤的效果怎样呢?

▲研究者们采用改造之后的7x19CAR-T细胞治疗小鼠肥大细胞癌,结果几乎100%的小鼠都能够存活(红色线),而常规CAR-T治疗存活率只有30%左右(蓝色线);CPA:环磷酰胺(cyclophosphamide),一种免疫抑制剂(图片来自Nature)

可以说,7x19CAR-T治疗肿瘤的效果是相当让人惊喜的, 所有的荷瘤小鼠都存活了下来,生存率达到100% ,而采用常规CAR-T疗法的肿瘤小鼠生存率只有30%左右.

当然,不要以为研究者们只实验了一种少见的肿瘤,对于其他的肿瘤比如 肺癌/胰腺癌也一样,7x19CAR-T治疗之后,小鼠生存率几乎都达到100% .

尽管是小鼠实验,这样的结果已经让人非常满意了.

不但如此,研究者们还继续探讨了单独使用IL-7和单独使用CCL19均不能够有效地提高CAR-T的杀伤能力, 只有IL-7和CCL19合在一起时才能够发挥超强肿瘤杀伤作用 .

并且,研究者们进一步观察到, 7x19CAR-T输入荷瘤小鼠之后,主要是存在于肿瘤组织部位,而不会存在于身体的其他部位,这说明这一疗法的安全性较高 .

期待这一疗法在未来能够有更加深入的研究.

参考资料:

1. IL-7 and CCL19 expression in CAR-T cellsimproves immune cell infiltration and CAR-T cell survival in the tumor.2018.

2. Link, A. et al. Fibroblastic reticularcells in lymph nodes regulate the homeostasis

of naive T cells. Nat. Immunol. 8,1255–1265 (2007).

3. Luther, S.A. et al. Differing activitiesof homeostatic chemokines CCL19, CCL21,

and CXCL12 in lymphocyte and dendritic cellrecruitment and lymphoid neogenesis.

J. Immunol. 169, 424–433 (2002).

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