艾德思：Nature6月最受关注的五篇论文丁香科研报

 英国著名杂志周刊是世界上最早的国际性科技期刊,自从 1869 年创刊以来,始终如一地报道和评论全球科技领域里最重要的突破.其办刊宗旨是「将科学发现的重要结果介绍给公众,让公众尽早知道全世界自然知识的每一分支中取得的所有进展」. 近期下载文章最多的五篇论文(2019 年 6 月 4 日 ～ 2019 年 7 月 3 日) :

 

Genetic analyses of diverse populations improves discovery for complex traits

 

目前超过四分之三的基因组数据来自欧洲人后裔,其他种族群体的研究得不充分.为了解决这个问题,来自西奈山伊坎医学院,Fred Hutchinson 癌症研究中心等处的研究人员分析了近 50,000 名非欧洲人的基因组,希望能最大程度的发现基因,减少临床差异性.

 

这项研究揭示了少数民族人群中基因与疾病之间近 1500 种联系.作者认为这项研究非常重要,因为种群间基因突变可能存在差异,比如导致糖尿病等慢性疾病的基因突变在所有种族中可能并不相同.

 

遗传关联研究寻找导致疾病的基因组或基因组区域,但迄今为止大多数全基因组关联研究都集中在欧洲血统群体上.事实上,遗传结构在种族和种族多样化的群体中存在差异,因此从有限的样本中得出普遍的结论可能会产生误导甚至危险,从而加剧了临床治疗的差异.

 

 

Off-target RNA mutation induced by DNA base editing and its elimination by mutagenesis

 

杂志报道了中国科学院神经科学研究所杨辉课题组与中国科学院计算生物学研究所和四川大学合作完成的一项研究,证实了 DNA 碱基编辑器会造成数以万计个非靶向 RNA 单核苷酸变异(SNVs),这些非靶向 SNVs 可通过在脱氨酶中引入点突变来加以消除.

 

这项研究揭示了 DNA 碱基编辑的一个潜藏风险,还通过工程脱氨酶提供了一个解决问题的方式.

 

为了在 RNA 水平上评价 DNA 碱基编辑的脱靶效应,研究人员计算了 CBE 或 ABE 处理细胞中每一个被复制的靶外 RNA SNVs,并探讨了通过 DNA 碱基编辑的工程脱氨酶消除靶外 RNA SNVs 的可能性.

 

他们将一种类型的 CBEs,BE3(APOBEC1 -nCas9-UGI),或一种类型的 ABEs,(TadA -TadA*-nCas9),连同 GFP 和 / 或无向导 RNA(sgRNA)一起转染到 HEK293T 培养细胞中.在这些 HEK293T 细胞中,通过 BE3 和 验证了 DNA 编辑的高靶向效率后,他们对这些样品进行了平均深度为 125X 的 RNA 测序,并定量评估了每个复制中的 RNA SNVs.

 

CBE 或 ABE 处理细胞的每次复制都进行靶向编辑效率评估以确保有效编辑,然后将 CBE 和 ABE 处理组的非靶向 RNA SNVs 数量与 GFP 对照组进行比较.结果发现在 DNA 碱基编辑处理的细胞中,RNA SNVs 的数量显著增加.

 

此外,研究人员发现,BE3 或 处理细胞的突变偏向分别与 APOBEC1 或 TadA 的相同,表明靶外效应是由 DNA 碱基编辑的过度表达引起的.他们还鉴定了这些非靶向 RNA SNVs 的 CBE 和 ABE 特异性基序和遗传区域.

 

 

UDP-glucose accelerates SNAI1 mRNA decay and impairs lung cancer metastasis

 

原发性恶性肿瘤通常可以通过手术/放化疗等传统疗法得到改善,然而,在大多数情况下,传统疗法对转移性肿瘤束手无策.因此,了解肿瘤转移的分子机制有助于为早期发现肿瘤转移提供生物标志物,为干涉转移提供新策略,从而取得更好的预后.

 

代谢失调是癌症的标志,癌基因和肿瘤抑制基因的突变会引起多种细胞内信号通路的改变,使肿瘤细胞重新设计以提高生存和生长力.独特的生物化学微环境进一步影响肿瘤细胞代谢表型,进而影响肿瘤的进展/对治疗的反应和患者的预后.

 

本研究揭示了 UDP-glucose 对肿瘤转移的独特影响,提出了代谢物调节蛋白功能的新模型,建立了代谢与 RNA 稳定性之间的新关联.实验结果表明,经过表皮生长因子受体(EGFR)活化,磷酸化的 UGDH 与 HuR 相互作用,将 UDP-glucose 转化为 UDP-glucuronic acid,由此产生的 UDP-glucuronic acid 减弱了 UDP-glucose 介导的 HuR 与 SNAI1 mRNA 之间的关联,从而增强了 SNAI1 mRNA 的稳定性.

 

SNAI1 mRNA 量的上调会启动上皮间充质转换(EMT),从而促进肿瘤细胞迁移和肺癌转移.这些发现暴露了 UDP-glucose 在阻止肺癌转移中的抑制作用,以及 UGDH 通过增加 SNAI1 mRNA 稳定性促进肿瘤转移的机制.尿苷二磷酸葡萄糖可抑制肺癌转移

 

 

TOX transcriptionally and epigenetically programs CD8+ T cell exhaustion

 

人体免疫系统依赖于精细调节细胞类型的微妙平衡,控制细菌和癌细胞.在癌症和慢性感染中,这种平衡可能被破坏,导致免疫系统功能出现障碍,也就是出现「耗竭」.

 

近期宾州大学佩雷尔曼医学院的研究人员称,在不同的免疫细胞类型中都有一种名为 TOX 的重要蛋白,它们在不同细胞类型中数量可能不同,但能调控这些细胞.由此研究人员以准确地识别在肿瘤或感染部位耗竭了的免疫细胞,从而让临床医生通过重振这些细胞来提高患者对癌症治疗的免疫反应.

 

「TOX 作为耗竭 T 细胞的关键调节因子,这一发现能帮助我们设计靶向,或者工程化 TOX 的免疫疗法,逆转或防止细胞耗竭,提高对感染或癌症的免疫力,」论文的通讯 uozh,宾州大学免疫学研究所所长 E. John Wherry 博士说.

 

这一研究团队分析的 T 细胞可以分为三个品种,这取决于不同细胞类型之间的高效协调过渡.在特定蛋白初始活化后,未成熟的 T 细胞复制,然后通过分子重编程的协调程序,成为效应 T 细胞(TEFF),这种细胞能产生杀死侵袭性癌症和生殖细胞的炎性细胞因子.

 

如果感染或肿瘤被清除,大多数 TEFF 池死亡,但一个子集仍然存在.这个系统经历了更多的重新编程,形成了长寿命,自我更新的记忆 T 细胞(TMEM),在出现第二次检测到入侵者的时候,它就能够快速回忆应答.

 

然而,在慢性感染或癌症期间,当引出 T 细胞刺激时,这种 T 细胞分化程序被转移,细胞对肿瘤或感染变得无效,细胞变得疲惫耗竭.但是,这些耗竭的 T 细胞(TEX)并非完全没用.事实上,它们可能会控制体内低水平的细菌或肿瘤.

 

在这场战斗中,Wherry 将 TEX 比作一个步兵,他每天都在进行着轻微攻击的工作,例如针对疱疹病毒的长期感染.

 

「他们通过诱导细胞因子风暴来完成阻抑工作,但很快就会出现过度炎症反应的附带损害,」Wherry 说.TEX 的强度不足以引起炎症反应增加,并且在某些情况下,可能在部分包含感染或肿瘤之间达到必要的平衡而不会对宿主造成过度损害.

 

T 细胞中表达的 TOX 越长,TEX 身份变得越永久.T 细胞中的 TOX 水平通过控制 TEFF 与 TEX 细胞的数量来决定怎样对抗感染或肿瘤.TOX 的高度持续诱导导致 TEX 的永久存在,但是对抗入侵者的能力受到限制,就可以会造成疾病的持续或进展.

 

研究小组还发现,TOX 通过其表观基因组形成细胞基因组结构,和也解释了为什么用其他疗法难以将 TEX 转化为 TEFF.表观遗传变化有助于将细胞「锁定」到其永久性身份中,但这些新发现有助于研究人员能够将其改变为未来的免疫疗法.

 

 

Transposon-encoded CRISPR-Cas systems direct RNA-guided DNA integration

 

CRISPR 技术红得发紫,也备受诟病,其中的两大问题在于脱靶效应和效率低.近期两大顶级杂志,Science 和 Nature 分别公布了 Broad 研究所张锋研究组和哥伦比亚大学 Sam Sternberg 研究组(刚从加州大学伯克利分校 Jennifer Doudna 实验室转入哥伦比亚大学)两项相似的研究成果:利用细菌跳跃基因,将 DNA 序列精确地插入基因组而不切割 DNA.

 

这两项研究克服了 CRISPR 技术的主要缺点,为基因工程和基因治疗提供了一种强有力的新选择.

 

「跳跃基因」又叫转座子,它们无处不在,每个生命领域都携带这些 DNA 序列,它们利用转座酶从一个位置「跳」到另一个位置,事实上,有接近一半的人类基因组是由跳跃基因组成的.

 

张锋研究组从蓝藻中抽提了一种转座酶,他们将其命名为 CAST,即 CRISPR 相关转座酶(CRISPR-associated transposase).Sternberg 研究组的新技术则称为 INTEGRATE(Insertion of transposable elements by guide RNA-assisted targeting),利用跳跃基因将 DNA 序列插入基因组而不切割 DNA.

 

「目前的工具就像分子剪刀,切割 DNA,但实际编辑是由细胞自身的 DNA 修复机器完成的,」Sternberg 博士说.「您是受到细胞的支配,来完成这项工作的.」

 

 

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