艾德思：面对CRS挑战MichelSadelain等人找到了控制CART的功能开关

2019年7月4日/医麦客 eMedClub/-- 嵌合抗原受体(CAR) T细胞是一种"活的药物',近年已经证实了其治疗侵略性血癌的功效.这些细胞在体内持续存在,并对癌症做出动态反应,它们有时会走上一条不可控的道路,并导致副作用的产生.

 

细胞因子释放综合征(CRS) ,也就是常说的细胞因子风暴,是 CAR-T疗法的 一个常见急性副作用 .CRS由CAR-T细胞和先天免疫细胞释放的炎症分子触发,如果处理不当,这种免疫活动的突然激增会导致高烧/高血压和死亡. 由于所需 的专业知识及人 员 /设备等, 管理CRS仍然是一大挑战 , 这 限制 了 患者获取CAR-T治疗可选择的医疗中心数量 .

 

目前可用于控制CRS的方式要么不能完全控制CAR-T细胞功能,要么完全关闭CAR-T细胞的杀癌作用.

 

近日,美国纪念斯隆·凯特琳癌症中心(MSK)和德国维尔茨堡大学医院的一组研究人员发现: 百时美施贵宝的白血病药物达沙替尼(Sprycel®)可以在不破坏细胞的情况下暂时关闭CAR-T细胞的功能,使实验中的CRS小鼠模型免于可能致命的CRS. 达沙替尼是一种 酪氨酸激酶抑制剂 ,可以阻断CAR-T细胞活化的一个重要步骤,即 磷酸化 .

 

研究中,及时施用达沙替尼 将面临严重CRS的小鼠存活率从25%提高到70% .更重要的是, 这种影响是可逆的,不会损害CAR-T细胞长期杀伤肿瘤的能力. 这项发表于7月3日发表在 Science Translational Medicine 上的研究表明, 达沙替尼可以用作CAR-T细胞的"开关' .

 

MSK细胞工程中心主任 Michel Sadelain 博士是该文章作者之一,他说:"如果这些发现在患者中得到证实,将对CAR-T疗法产生重大影响,包括由于CRS的发生而增加的成本和限制.'

▲ Michel Sadelain博士(图片来源: MSK)

 

干扰磷酸化,锁定CAR-T功能

 

CAR-T疗法包括CD8+杀伤T细胞和CD4+辅助T细胞.该项研究发现, 达沙替尼 抑制了LCK/CD3和ZAP70的磷酸化,导致NFAT的诱导受限-NFAT是激活CAR-T细胞中的关键转录因子 ,从而 将这 两种CAR-T细胞锁定 在非活性状态 ,阻止 它们产生 引起CRS 的炎症分子.

 

▲  定量分析显示,与对照组相比, 达沙替尼处理的 CAR-T细胞 磷酸化水平降低到22%(LCK)/13%(CD3)和12% (ZAP70)(图片来源: Science Translational Medicine )

 

该研究中, 封锁持续了7天,没有任何效果减弱的迹象.

 

▲  达沙替尼暂时关闭处于激活状态的CAR-T细胞的功能(图片来源: Science Translational Medicine )

 

另外,达沙替尼的抑制作用 对于含有CD28_CD3与4-1BB_CD3信号结构域的CAR构建体同样有效 ,并确定40nM的达沙替尼为基准剂量,在该剂量下,每种CAR构建体完成了对CAR-T细胞功能的完全抑制.

 

这一作用机制表明, 达沙替尼作为一种功能开关,广泛适用于使用该信号传导机制的CAR构建体.

 

研究人员还将达沙替尼的抑制作用与地塞米松进行了比较,地塞米松是一种常用的类固醇药物,通过全身免疫抑制来控制CAR-T细胞.他们发现,达沙替尼可以立即完全停止CAR-T的活动,而地塞米松的作用更慢,只表现出部分抑制.

 

具备重启CAR-T细胞的能力

 

但是开关能倒转吗?

 

研究人员小心翼翼地将达沙替尼从细胞培养液中取出,发现CAR-T细胞 迅速重新启动 ,并开始杀死目标细胞.在7小时内,CAR-T细胞重新获得了对抗目标细胞的全部能量.

 

▲  去除达沙替尼后,CAR-T细胞迅速从功能关闭状态中释放出来(图片来源: Science Translational Medicine )

 

为了验证这一发现,该研究小组还使用了淋巴瘤小鼠模型.他们发现,在CAR-T输注后不久给小鼠服用达沙替尼,可以 防止70%的小鼠发生致命的CRS ,而未经治疗组小鼠只有25%在经历CRS后存活下来.停药后,CAR-T细胞也迅速恢复了抗淋巴瘤活性.

 

▲  常用白血病药物有望作为CAR-T细胞的贪睡警报(图片来源: MSK)

 

Sadelain博士说, " 有了达沙替尼,CAR-T细胞可以暂时关闭,一旦副作用过去,就可以重新激活,就像一个贪睡按钮. '

 

提高CAR-T安全性的研究进展

 

近年来,科学家正在测试CAR-T疗法在血癌之外的潜在作用,因此控制可能危及生命的CRS将是至关重要的.

 

美国南加州大学(USC)/北京马力喏机构与北京大学的研究人员合作,设计了一种 新型CAR变体 来消除这种副作用,这种变体能产生较低水平的细胞因子.今年4月,发表在 Nature Medicine 的研究显示,在25名接受治疗的患者中没有观察到大于1级的CRS;在全部接受治疗的患者中均未观察到神经毒性.尽管该研究旨在考虑安全性而非有效性,但接受常用剂量的11名参与者中有6名完全缓解.

 

▲  CD19-BBz原型及代表性变体,研究使用的是CD19-BBz(86)(图片来源: Nature Medicine )

 

去年5月,总部位于墨尔本的一家澳大利亚生物技术机构Cynata Therapeutics报告:其在研的 间充质干细胞(MSC)疗法 针对CAR-T过程中产生的严重CRS,在小鼠试验显示出了有希望的早期结果.

 

去年4月,来自意大利圣拉菲尔医院-圣拉菲尔科学研究所和MSK的两个研究团队的两项独立试验均证明了: 安进开发的类风湿关节炎药物anakinra(Kineret) 可能是控制CRS的一种有效方式.

 

 

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