艾德思：人类首次用LASERART联合CRISPRCas9消除活体动物基因组中HIV

据发表在7月2日的<自然·通讯>( Nature Communications)杂志上的一项研究称,研究人员成功的清除了人源化小鼠模型体内的HIV,据官方信息宣称,这种抗逆转录病毒疗法(ART)联合基因编辑技术(CRISPR-Cas9)的疗法是首次从活体动物的基因组中消除了HIV-1 DNA.

相关研究公司对此研究评论认为,这项研究"标志着在朝着开发新疗法,治愈人类HIV感染的路上迈出了关键一步'.

据世界卫生组织2017年数据显示,全球约有3690万HIV感染者,联合国艾滋病规划署(UNAIDS)估计全世界每一天新增HIV-1病毒感染者超过5000人,其中有2170万人正在接受抗逆转录病毒疗法(ART)治疗. 但是,现有的疗法无法彻底消除体内的病毒,一旦感染者停止治疗,病毒就会继续在体内复制,患者通常需要终身用药以维持病毒抑制.

若要真正实现彻底消除HIV达到"治愈',就要从感染细胞和组织中去除被病毒整合到细胞的DNA片段,而这些位置是现有的抗逆转录病毒药物无法到达的.

美国内布拉斯加大学医学中心(University of Nebraska Medical Center)的 Howard Gendelman 教授/坦普尔大学刘易斯·卡茨医学院(Lewis Katz School of Medicine at Temple University)的 Kamel Khalili 教授及同事开发了一种旨在消除HIV病毒的联合疗法,由一种新的ART递送方式和 CRISPR 基因编辑技术组成.

"我们的研究表明,依次给予抑制HIV复制和基因编辑疗法的治疗可以消除感染动物细胞和器官中的HIV,' Howard Gendelman 教授/Kamel Khalili 教授及同事在文中写道.

"如果没有包括病毒学家,免疫学家,分子生物学家,药理学家和制药专家在内的非凡团队的努力,这一成就是不可能的,'Gendelman 博士说. "只有将我们的资源汇集在一起,我们才能做出这一开创性的发现. '

在之前的工作中,Khalili 博士团队使用 CRISPR-Cas9 技术开发了一种新型基因编辑和基因治疗传递系统,旨在从携带病毒的基因组中去除 HIV DNA . 在大鼠和小鼠中模型中,表明该疗法可以有效地从受感染的细胞中切除大量的 HIV DNA 片段,从而显著影响病毒基因的表达. 然而,与ART类似,单一的基因编辑技术本身并不能完全消除HIV.

对于这项新研究,Khalili 博士及其同事将他们的基因编辑系统与最近开发的一种称为长效慢效释放(LASER)ART的治疗策略相结合. LASER ART 由 Gendelman 博士和 UNMC 药理学助理教授 Benson Edagwa 博士共同开发.

LASER ART 针对病毒保护区,以使HIV复制长时间保持在低水平状态,减少ART用药的频率. 通过对抗逆转录病毒药物化学结构改变进而使药理学发生变化使得长效药物成为可能. 将修饰的药物包装成纳米晶体,纳米晶体容易分布到HIV可能处于休眠状态的组织中. 在这些休眠状态组织中,存储在细胞内的纳米晶体在数周的时间内缓慢释放药物.

根据 Khalili 博士的说法,"我们想看看LASER ART是否可以足以抑制HIV复制足够长时间,从而使 CRISPR-Cas9 有机会完全清除细胞系中的病毒DNA. '

在这项研究中,研究人员设置了三个独立的试验,并分别给感染HIV的小鼠三种疗法: LASER ART,CRISPR-Cas9 疗法以及两者的联合治疗.

联合疗法的操作过程是,先使用四周的ART疗法,之后研究人员将Cas9蛋白包装在一种完全独立的病毒——腺相关病毒(AAV)内,从而将CRISPR分配到小鼠体内.

在所有小鼠结束ART治疗八周后,研究人员从其血液/脾脏/肾脏/肠道/肺脏/骨髓和大脑中搜寻HIV基因物质. 他们发现,超30%接受了ART疗法和CRISPR-Cas9疗法的小鼠体内任何组织中都没有检测到HIV. 而相反,其他单独接受两种疗法的小鼠体内仍然可以检测到HIV.

Kamel Khalili 教授表示,在测试的 21只小鼠中共有9只没有再发现HIV.

研究的作者说这些发现还是非常有希望的,他们现在正在灵长类动物中进行 CRISPR-LASER ART 联合治疗测试.

"在小鼠身上起作用的疗法可能不适用于人类. ' Howard Gendelman 教授说,"任何小鼠研究或科研工作的局限性都与物种/药物管理等有关,而人类试验比这难很多. '

Gendelman 指出人类体积比小鼠体积大得多,因此如果科学家要在人类身上进行测试,那么他们就不得不需要摧毁更多的HIV.

Khalili 也表示仍需采取措施提高该方式的效率和安全性,但该研究的数据让研究人员"充满希望',CRISPR-LASER ART疗法组合有望在灵长类动物中发挥作用,并且研究人员还会"谨慎但非常积极'地继续进行测试,但是在对人类进行测试之前,还有许多工作需要做.

即便如此,Gendelman仍然认可这项研究的重要性,因为其表明可以在活体动物体内消灭HIV.

"我们认为这项研究是一项重大突破,因为在艾滋病流行40年后,我们首次证明艾滋病是一种可治愈的疾病. 'Khalili补充说到.

他们的目标是尽早在2020年获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准,到2020年中期在人类中进行Ⅰ期临床试验.

"我们正处于人类基因组科学革命的尖端,可以改变生活的过程,质量和寿命,'Gendelman 说. 虽然可能一次性全面"杀掉'HIV还需要数年时间,这一研究具有里程碑意义,给了那些HIV感染者希望. ( 更多肝病新药研究信息敬请关注" 肝脏时间 '微信公众号) !

参考资料:

1. CNBC: Researchers say they're closer to finding cure for HIV after using CRISPR technology to eliminate disease in live mice for the first time

2. Prasanta Dash et al., (2019) Sequential LASER ART and CRISPR Treatments Eliminate HIV-1 in a Subset of Infected Humanized Mice. Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-019-10366-y

3. MedicalxPress: HIV eliminated from the genomes of living animals

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