Nature《自然》杂志发表三篇关于不明儿童肝炎的研究论文！

相信很多人对去年的多地爆发不明原因的儿童肝炎的新闻还有印象，近日，著名的sci顶级期刊Nature(《自然》)上发表了3篇对于这件事情的研究，让我们一起看看具体情况吧！

AAV2(Adeno-associated virus serotype 2，2型腺相关病毒)是一种非致病性、单链DNA病毒，它于1965年首次被描述，人类在幼年时经历过呼吸道感染后会产生免疫应答【1】。AAV2自身无法复制，它依赖于与“辅助”病毒的共感染来进行复制，最常见的“辅助”病毒是人腺病毒(Human adenovirus, HAdV)或疱疹病毒【2】。现在实验室常用的rAAV(recombination Adeno-associated virus, rAAV)是由AAV2基因组与不同衣壳蛋白结合而成的混合病毒载体，通常标记为rAAV2/N，已经被广泛应用于基因治疗、基因工程和细胞治疗等领域【3】。

然而，本周在Nature杂志上发表的三篇独立的研究指出，自2022年以来，儿童不明原因肝炎病例的增加与原本非致病性的AAV2有关。目前还不清楚AAV2是否是肝炎的原因，或者只是另一种病毒感染的指标。

第一篇报道来自美国的研究人员，研究人员分析了来自美国16名急性重症不明原因肝炎的儿童的27份样本，包括全血、血浆、肝组织、鼻咽拭子和粪便样本，并将其与113名对照个体进行比较。在检测的14名患者的血液中，有13例(93%)AAV2检测呈阳性，而对照组仅有4例(3.5%)检测呈阳性。所有14名患者也均检测出人类腺病毒阳性。在13名感染AAV2的儿童中，检测到了与AAV2复制有关的“辅助”病毒的混合感染(人腺病毒和疱疹病毒)。本研究中发现的人腺病毒菌株彼此密切相关，并且与先前在美国和其他国家发现的HAdV-41菌株也密切相关。该研究表明，HAdV-41可能是儿童急性重型肝炎的常见病因，但是需要进一步研究以更好地了解这种感染的流行病学和发病机制。作者提示，本轮疾病的严重程度可能与AAV2和“辅助”病毒的混合感染有关。

第二篇研究来自英国的研究人员。2022年4月，苏格兰报告了一起原因不明的儿童急性肝炎爆发事件，并已在35个国家发现此类病例。几项最近的研究表明，人腺病毒(HAdV)可能与此有关，然而这并不是一种常与肝炎相关的病毒。本文报告了一项详细的病例对照研究，报道了38例病例、66例年龄匹配的免疫能力正常的对照组以及21例免疫抑制对照组的调查。使用基因组学、转录组学、蛋白质组学和免疫组化方法组合的方法，作者在27/28例患者的肝脏、血液、血浆或粪便中检测到了高水平的2型腺相关病毒(AAV2)DNA。在测试的31例病例中，23例低水平检测到腺病毒(HAdV)和16/23例人类疱疹病毒6B型(HHV-6B)。相反，在对照组儿童的血液或肝脏中，即使严重免疫抑制，也很少检测到带有HAdV的低滴度的AAV2。此外，在肝组织切片结果显示，AAV2也存在于患者肝细胞内，并伴有突出的T细胞浸润。作者认为这些“辅助”病毒可能促进了AAV2的复制，并可能引发了免疫介导的肝损伤。

第三篇报道同样来自英国，并且独立于上一个来自英国的研究。本文报告了一项详细的病例对照研究，并发现腺相关病毒(AAV2)感染与宿主基因在疾病易感性上存在关联。通过下一代测序(NGS)、反转录-聚合酶链反应(RT-PCR)、血清学和原位杂交(ISH)技术，作者发现32例肝炎患者中有26例(81%)血浆和肝组织中存在AAV2感染，而对照组仅有5例(7%)。此外，在肝组织切片发现，AAV2也存在于肝细胞内，并伴有显著的CD4+和CD8+T细胞浸润。与CD4+T细胞介导的免疫病理学一致，宿主基因与肝炎病例之间存在关联：约有93%的患儿携带特定的人类白细胞抗原基因(一种有助于免疫系统识别感染细胞的分子)，而对照组中约有16%的人携带该基因，这表明一些儿童可能在遭受某些形式的肝炎时更容易受到基因的影响。总之，作者报告了一起与AAV2感染(可能是与作为AAV2复制所需的“辅助病毒”的HAdV共同感染)和疾病易感性基因相关的急性儿科肝炎爆发事件。

总的来说，尽管这三篇论文将AAV2感染与最近无法解释的儿童肝炎的激增联系起来，但目前仍不清楚这种病毒在肝病发展中的作用。关于导致这种无明显原因的肝炎激增的因素，仍有许多问题需要回答。