温州医科大学团队在国际顶级学术期刊Cell Metabolism在线发表重要成果！

据温州医科大学官方消息，温州医科大学相关研究团队在著名的sci期刊Cell Metabolism在线发表了题为“Sustained remission of type 2 diabetes in rodents by centrally administered fibroblast growth factor 4”的研究论文，宣告在治疗持久缓解糖尿病新策略研究上取得重大成果。

5月10日，温州医科大学李校堃院士团队黄志锋课题组联合上海科技大学沈伟课题组，在国际代谢领域顶级学术期刊Cell Metabolism（IF=31.37）在线发表重要成果:“Sustained Remission of Type 2 Diabetes in Rodents by Centrally Administered Fibroblast Growth Factor 4”，该研究发现，通过侧脑室或鼻腔给予糖尿病小鼠成纤维细胞生长因子家族成员FGF4，1次治疗即可产生长达7周以上（相当于在人类中数年）的持久控糖效应；机制研究表明，下丘脑中葡萄糖敏感性神经元（Glucose-sensing neurons, GSNs）及其表面高表达的FGFR1是介导FGF4调控血糖持久稳态的关键靶细胞和偏好性受体亚型。相关研究奠定了从中枢代谢调控视角发现抗糖尿病新靶标、研发可持久缓解T2D创新药物的关键理论基础。

课题组相关负责人用《西游记》里唐僧和孙悟空来作类比介绍该研究成果：好比悟空（Glucose, 葡萄糖）本领高强，但过度活跃时往往会酿造麻烦（Diabetes, 糖尿病），这时候，唐僧（FGF4）念起咒语，通过孙悟空脑袋上的紧箍咒（GSNs）控制其行为，恢复稳态（Homeostasis）。

随着社会经济的发展，糖尿病已成为威胁全球健康的公共卫生问题，最新的一项全国性调查数据显示，当前我国成人糖尿病患病率已高达11.2%，总数接近1.6亿人。在数量庞大的糖尿病患者中，2型糖尿病（T2D，Type 2 diabetes）占90%以上。目前，针对T2D的临床治疗药物主要有胰岛素（insulin）、双胍类、噻唑烷二酮类（Thiazolidinediones, TZDs）、胰高血糖素样多肽1（glucagon-like peptide 1 ，GLP1）类似物和二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidase-4, DPP4）抑制剂等，这些药物都无法实现持久控糖，大部分患者需长期甚至终身用药，导致副作用的积累及药物敏感性的降低，严重危害患者的身心健康和生活质量。因此，基于对新机制、新靶点的揭示，探索持久控糖与治疗T2D的新策略，具有重要的科学和临床意义。

图示为 FGF通过中枢系统发挥持久缓解糖尿病的机制模式图

FGF作为分泌型蛋白配体，与细胞膜表面FGFR结合而启动特定的信号通路，介导细胞命运走向，影响组织再生、机体代谢等多过程。研究表明：FGF家族多个成员（如FGF19、FGF21和FGF1等）可以通过外周给药发挥调控糖脂代谢功能；相关FGF信号亦可通过影响中枢神经系统而调控全身能量代谢，发挥遏制2型糖尿病进展的功能。黄志锋教授课题组运用前期所构建的FGFR二聚化“阈值调控模型”（PNAS, 2020; Cell Rep, 2017），筛选并鉴定出糖尿病“新药源分子”—FGF4（Nat Commun, 2021；Hepatology, 2022）；在此基础之上，与沈伟课题组和成都医学院电生理实验室张洁团队开展通力合作，将FGF4通过中枢侧脑室（icv）给药至2型糖尿病小鼠模型，发现单次给药可产生持续7周以上的控糖作用；在高脂饮食诱导的肥胖糖尿病（DIO）这一更接近人类代谢综合征的疾病模型中，FGF4表现出比其它FGFs更为突出的持久降糖效应。提示FGF4作为长效控制T2D的潜在候选药物的可能性。

进一步针对持久控糖机制的研究，研究团队构建了系列转基因敲除小鼠，发现，下丘脑作为中枢神经系统调控能量代谢的主要器官，同样是FGF4中枢给药发挥持久降糖的主要靶部位；具体来说，FGF4通过靶向作用于下丘脑中基层（mediobasal hypothalamus, MBH）中的葡萄糖敏感神经元（Glucose sensitive neurons, GSNs），驱动该类神经元表面高表达的FGFR1c受体的激活，纠正糖尿病小鼠GSNs放电频率，重构GSNs比例，跨器官促进外周骨骼肌糖吸收，进而发挥持久控糖效应。在这项研究的最后，研究团队设计了一种装载FGF4的柔性纳米脂质体，采用鼻腔给药的方式，同样展现出持久的抗糖尿病效应，为旨在研发糖尿病无创治疗手段提供了理论和技术支撑。

温州医科大学药学院黄志锋教授和上海科技大学生科院沈伟研究员为论文共同通讯作者；孙红彬、林玮、涂洪清和唐瑜为论文共同第一作者；李校堃院士和穆萨教授等人对本研究给予了重要的指导。相关工作得到了国家自然基金重大研究计划，国家科技部重点研发计划、瓯江实验室拔尖人才计划等的支持。