科研基金报告国家自然科学基金支持推动我国胎儿医学领域基础研究的发展,EditSprings,艾德思



原标题:科研基金报告｜国家自然科学基金支持推动我国胎儿医学领域基础研究的发展

本文全文刊载于<中华围产医学杂志>2019年第2期

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张弘1,2　杨一华1,3　刘建兵1,4　吕群燕1

1国家自然科学基金委员会医学科学部,北京　100085;2苏州大学附属第二医院妇产科　215004;3广西医科大学第一附属医院生殖医学研究中心,南宁　530021;4山西医科大学基础医学院,太原　030001

通信作者:吕群燕,Email:luqy@,电话:

胎儿医学主要研究自孕9周至出生前,胎儿各器官系统的形成/发育及功能成熟的规律及机制.但广义上,胎儿医学还包括所有可能影响胎儿的疾病及对这些疾病的诊断和治疗,如出生缺陷的产前诊断/胎儿生长受限的病因/胎儿宫内治疗,以及对于胎儿的生长发育具有重要影响的胎盘发育及其功能等.胎儿医学的发展不仅关系着国家出生人口的质量,而且由于胎源性疾病既可表现为发育迟缓和出生缺陷,也可表现为儿童和成人期糖尿病/心血管病等慢性病,甚至可能影响生育及发生隔代遗传.因此,大力促进我国胎儿医学领域基础研究的发展,不仅有利于深入揭示胎儿宫内发育过程中的调控机制,提高出生人口的质量,而且有可能将慢性病及重大疾病的关注点前移至胎儿发育时期,对发现这些疾病的早期干预靶点/实现疾病源头控制和提高人口整体素质等都具有重大意义.

胎儿医学的发展在国外已经有数十年的历史,但在中国起步较晚.2010年卫生部临床重点专科的评审标准中第一次明确提出,将产科分为母体医学/胎儿医学和普通产科3个亚专科,明确了胎儿医学独立的亚专科地位.2011年第一届胎儿医学大会在上海举办,标志着胎儿医学在我国得到进一步发展[1].同时,胎儿医学相关的基础研究也逐步发展起来.本文从国家自然科学基金申请和资助的角度,系统地分析了胎儿医学领域的基础研究的发展历程,并对其今后的发展提出了展望.

一/胎儿医学领域历年国家自然科学基金申请及资助概况

国家自然科学基金设立有多个资助项目类别,包括面上项目/青年科学基金项目/地区科学基金项目/优秀青年科学基金项目/国家杰出青年基金项目/重点项目/重大项目及国际(地区)合作项目等.胎儿医学领域的申请项目主要归属于面上项目/青年科学基金项目和地区科学基金项目.如图1所示,列出了1987年至2018年度胎儿医学领域面上项目/青年科学基金项目和地区科学基金项目的申请及资助项目的数量情况.

从图1可以看出,1997年之前胎儿医学领域的申请项目很少,每年均未超过10项,研究内容也只是涉及胎儿宫内感染/出生缺陷与产前诊断以及胎盘发育等,胎儿医学领域的主要研究方向大多还未有申请项目.从1998年至2008年间,胎儿医学领域申请项目的数量稳步增长,从1998年的12项逐渐增长到2008年的58项,研究方向也逐渐拓展,项目的研究内容扩展到胎儿神经系统疾病/循环系统疾病/呼吸系统疾病/遗传性疾病/胎儿发育与营养/代谢/病毒感染对胎儿发育影响/胎盘发育与妊娠并发症等多个方向.从申请项目的依托单位来看,复旦大学/中南大学/北京大学/重庆医科大学/中国医科大学/上海交通大学/吉林大学和四川大学等单位先后涌现出一些稳定的研究团队.从2009年到2018年间,胎儿医学领域的申请项目数量快速增加,至2018年申请项目已达到163项,研究内容基本涵盖了胎儿医学领域的各个方向,表明胎儿医学领域的基础研究进一步拓展和提升.

除了上述的面上项目/青年科学基金项目和地区科学基金项目之外,国家自然科学基金委员会(简称基金委)医学科学部还资助了胎儿医学领域的杰出青年科学基金项目"医学遗传学及遗传病'/优秀青年科学基金项目"生殖系统/胎盘结构与功能异常/胎盘滋养层融合关键分子和妊娠相关疾病',意在培养和造就在国际上具有竞争力的优秀学术带头人和后备人才.此外,基金委医学科学部还资助了胎儿医学领域的重点项目"重要出生缺陷遗传致病基因的识别及功能研究'"非编码RNA在神经系统胎源性疾病中的作用和机制研究'及"孕期高血糖通过胎盘葡萄糖转运及代谢异常影响子代近远期发育的机制探讨'等;并通过国家重大科研仪器研制项目资助了"基于微流控芯片的全自动胎儿有核红细胞分析仪'的研制.通过对上述急需突破的重点研究方向和相关仪器研制加大支持力度,以期能够进一步推动胎儿医学的整体发展.

二/近年国家自然科学基金对胎儿医学领域基础研究的倾斜支持与推动

由于我国胎儿医学研究起步较晚,研究队伍零散,各研究方向发展不平衡,为了进一步促进胎儿医学领域基础研究的全面发展,近年来基金委医学科学部采取了一系列倾斜政策和管理措施.

1.胎儿医学领域相关申请代码下设立具体的研究方向与关键词指导和鼓励研究人员开展相关研究: 2016年,通过对以往有关胎儿医学领域申请项目的研究方向与关键词的分析,结合国内外该研究领域最新进展,从2017年开始在胎儿医学领域相关的2个申请代码,即H0418(胎盘结构与功能异常)和H0419(胎儿发育与产前诊断)下设26个研究方向,每1个研究方向下又列出了10`50个关键词.见表1.

比较2016年至2018年度的面上项目/青年科学基金项目和地区科学基金项目的情况可以看出,新设立的研究方向和关键词在一定程度上对申请者的研究选题起到了指导作用,具体体现在一些既往关注较少的研究方向中的申请项目有所增多.例如,在申请代码H0418(胎盘结构与功能异常)下,2017年和2018年度的申请项目与2016年度比较,在项目整体申请数量上有明显增加,特别是在有关滋养细胞谱系分化/滋养细胞血管重铸等早期胎盘发育的基础研究方面的申请项目数量增加明显,胎盘与胎儿生长受限/胎盘与早产方面的申请项目也有所增加;在申请代码H0419(胎儿发育与产前诊断)下,有关胎儿生长发育及其调控/胎儿发育异常与营养/代谢等研究方向的项目申请有所增多(表2).同时,随着设立的研究方向和关键词的不断完善,其对研究人员选题的指导作用将更加明显,对胎儿医学领域的各研究方向的整体平衡发展亦将发挥应有的作用.

2.启动应急管理项目倾斜资助: 考虑胎儿医学领域基础研究中研究队伍和资助强度严重不足的严峻形势,2017年9月30日基金委医学科学部发布应急管理项目指南,针对胎儿医学领域基础研究的各个方面(包括胎盘与胎儿发育/胎儿各器官系统的发育及异常/胎儿发育与营养/代谢/环境因素/胎儿行为和生物节律/产前诊断等)进行招标,并特别鼓励胎儿各器官系统正常发育及异常改变的机制研究,以及各种先天性缺陷的早期诊断与治疗研究[2].此次招标共接收应急管理项目申请书330项,受理324项,资助50项,资助强度为20万元/项,资助经费总额为1 000万元.

与2017年度集中受理胎儿胎盘发育的研究项目[3]相比,应急管理项目的受理与资助项目呈现以下特点.(1)申请项目的依托单位分布广泛,包括中国科学院/高等院校/部队院校以及各部委科研院所等公司.申请人不仅来自于从事妇产科/生殖医学等临床及基础研究领域,还有从事神经科/心血管内科/消化科/内分泌科/麻醉科/影像科/口腔科/风湿科及耳鼻咽喉科的临床及研究人员,以及胎儿医学/预防医学/医学生物物理/电子/机械/生物信息及管理等研究人员也积极参与申请.(2)由于申请人研究背景的拓展,项目的研究内容涉及胎儿医学领域的各个研究方向,其中胎儿神经系统发育及异常(受理33项,资助5项)/胎儿心血管系统发育及异常(受理27项,资助6项)/胎儿颌面部发育及异常(受理10项,资助2项)/胎儿骨骼发育及异常(受理9项,资助4项)等研究方向的受理与资助项目数量明显超过其他研究方向(表3).(3)应急管理项目指南的内容和相关申请代码下设立的研究方向和关键词导向作用明显,既往较少关注的一些研究方向申请数量明显增加.虽然有的项目由于研究基础较为薄弱,在此次申请中未获资助,但至少说明此方面的研究已经开始受到相关研究人员的关注.例如,胎儿消化系统发育及异常(受理10项,未资助)/胎儿发育异常与营养/代谢(受理9项,未资助).(4)产前诊断(分子诊断)及产前诊断(影像诊断)分别受理57和19项,数量大幅增加,说明应急管理项目吸引了多个不同学科背景的研究人员参与胎儿医学领域的基础研究.

3.积极组织胎儿医学领域的专家开展战略研讨: 为了更加充分地了解国内研究现状和国际发展趋势,进一步聚焦研究方向,做好顶层规划,基金委医学科学部于2018年1月27至30日召开了战略研讨会,组织专家围绕胎儿医学领域国内外研究的现状/差距和亟待解决的问题展开了讨论,以充分了解研究现状及存在的主要问题.(1)在胎儿发育的遗传与表观遗传机制方面的研究:早期器官发育的研究相对难度较大,我国的研究基础相对比较薄弱,需要发育生物学/细胞及分子生物学/生物信息学及数据挖掘技术的交叉合作才能进一步对相关机制进行系统地分层研究,才有可能为各种器官畸形的早期诊断提供线索和思路.(2)在胎儿营养/代谢/环境方面的研究:环境等因素可影响胎儿发育/出现不良隔代遗传风险,并且可表现为儿童和成人期糖尿病/心血管病等慢性病.最新的研究发现,母婴营养/环境污染的间接暴露及母体的微生态组成等宫内因素可能导致表观遗传学的改变,从而调节环境因素影响下个体适应能力的建立,也通过改变炎症因子通路和免疫应答来维持健康或疾病状态.胎儿宫内受母体环境影响而带来特定的表观遗传标记能影响其出生后肠黏膜的屏障保护作用,从而对迟发性炎性疾病的易感性表现为不同的反应,甚至能产生更远期的影响[4].目前,国内在胎儿医学领域的研究主要集中于胎儿生长受限及妊娠期糖尿病两方面.这与国际的先进水平,全方位/长周期地系统关注胎源性疾病研究仍有一定的差距.(3)在出生缺陷方面的研究:我国每年约有100万出生缺陷的婴儿出生,占出生人口的 4%`6%.遗传性疾病是人群中出生缺陷的主要组成部分.2009年开始,以全外显子组测序和全基因组测序为代表的新一代测序技术的应用,迅速将出生缺陷研究领域带入了一个新的历史阶段,应用二代测序技术发现大量单基因病的致病基因.美国国家卫生研究院已投入大批专项经费重点支持这方面的研究.我国虽然在该领域的研究起步相对较晚,但近年也取得了一些进展.例如,克隆出神经性耳聋致病基因GJB3/发现遗传性乳光牙本质是由于牙本质涎磷蛋白基因DSPP突变所致/克隆了A-1型短指症基因IHH/确定了神经管畸形-脊柱侧弯-先天性全身多毛症的基因组缺陷/发现了家族性反常性痤疮3个致病基因/揭示了3种先天性毛发生长异常疾病的遗传基础等.目前,我国需要抓住机遇,充分利用已有的遗传性疾病资源和基因组学技术平台的双重优势,共享人类基因组计划国际合作已取得的理论/技术及信息成果,在出生缺陷特别是单基因病和基因组病研究领域取得原创性成果.(4)在产前诊断方面的研究:目前,通过多年的资助和研究积累,我国高通量测序技术在无创产前诊断领域的研究和临床应用处于国际领先水平,无论是基础研究/技术开发和临床转化都有多个优秀研究团队做出了很好的工作.无创产前技术的准确性大大提高;全外显子组测序及全基因组测序技术,除能检测已知疾病相关基因突变外,新发现的致病基因也得以检出,同时也能发现新的候选致病基因,在提高诊断率的同时,有时还会发现大量的不能明确意义的变异.随着测序数据分析方式的更新和自动化程度的提高,大量数据的解析既是挑战,也是优势.我国在人工智能超声领域具有优势,通过多学科交叉使三维智能超声和人工智能精准诊断不仅能为胎儿各器官系统发育和临床诊断提供影像学依据,还可为超声技术研究提出新的科学问题和需求.(5)在胎儿宫内治疗方面的研究:在遗传性疾病宫内治疗领域,我国具有良好的科研队伍和工作基础,中山大学和广州医科大学的科研人员利用基因编辑技术在体外受精废弃的三原核受精卵为模型,应用CRISPR/Cas9技术在人类早期胚胎中进行精确编辑,期望在胚胎层面实现疾病治疗.在线粒体基础研究方面,我国也具有高水平的科研人员和研究团队,可以建立成熟/可靠/安全/简便以及可临床转化的基因编辑技术体系,为预防和阻断线粒体疾病遗传子代的新策略在临床推广时,提供理论和技术支持.(6)在胎儿医学领域的其他研究方向:我国的研究基础还十分薄弱,需要继续加强积累,不断扩展.

总之,目前我国胎儿医学领域的基础研究已经初步形成规模,有了整体布局和引领方向,也培养了一批研究团队,使我国在此领域与国际先进水平的差距逐渐缩小,但仍然存在以下较为突出的问题:(1)胎儿各器官系统的正常发育机制的研究仍然较少;(2)胎儿各器官系统疾病的关注度极不平衡,研究热点仍集中于神经系统/心血管系统/消化系统和呼吸系统等疾病,而颌面发育和骨骼发育/泌尿系统/生殖系统/免疫系统和感觉系统的研究数量很少;(3)胎儿发育异常与营养/代谢/环境因素的研究越来越受到重视,但质量不高,研究的因素比较单一;(4)胎盘发育方面的研究增长不明显,胎盘与相关妊娠并发症研究的申请数量增长较快,但深入研究胎盘发育/结构和功能致母体和新生儿疾病的高质量研究不多.

三/对今后胎儿医学领域基础研究资助的重点方向的意见

我国在产前分子标志物筛查领域具有良好的基础和资源优势,意见从大量分子标志物筛查中充分挖掘胎儿各器官发育的关键分子,在动物模型中充分验证,创建新型基因编辑动物模型,展开各器官系统发育正常及异常的机制研究.

随着胎儿发育机制研究的深入和明确,针对靶点的基因编辑以及宫内治疗必然是最终干预异常发育的手段,因此需要组学/生物信息学/基因治疗/遗传咨询和医学伦理学多学科参与.因此,需要组织多学科的专家协同合作,开展研究.

在胎盘发育研究方向,我国拥有一支基础和临床兼备的胎盘研究队伍,在胎盘细胞谱系发生/妊娠相关疾病/早产及胎盘靶向治疗方面有多年的经验积累,拥有强大的基础,今后应该进一步结合中国人群特点,发挥我国在临床资源/技术手段/人群队列和动物模型方面的优势,与影像科学/材料科学/工程学及多级组学进行交叉研究,启动中国的"人类胎盘计划',顶层设计,合理布局,在未来5`10年使中国在该领域的研究步入世界前列.

另外,单细胞技术/干细胞技术/基因编辑技术/分子影像技术/细胞力学研究/新型生物材料等发展为胎儿医学领域的基础研究带来了新的机遇.例如,生物材料技术的飞速发展,以及其多功能化和智能化的特点已经在骨科/心血管病/药物和细胞递送/组织再生和修复/临床监测等领域有了很好的应用前景,但是在胎儿医学领域的应用研究还远远不够.因此,今后胎儿医学领域的基础研究应该充分利用其他学科的创新思路和新技术新方式,对胎儿医学领域中的难点或是可望发生重要变革的方向开展攻关.例如,可考虑在胎儿监测/器官再造和组织再生或宫内治疗等方面,充分利用新材料及技术平台取得突破性进展.

供稿编辑:夏乐

微信编辑:张芙蓉　张馨月

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