二代更强Science子刊CART细胞的大比拼,EditSprings,艾德思

图片来源:Science Signaling

 

CAR-T 作为免疫疗法的明星产品之一,已经在血液癌症中展现出巨大的实力.2017年,美国FDA批准了 2款CAR-T疗法( Kymriah和Yescarta) 上市,用于治疗儿童和年轻成人B细胞急性淋巴细胞白血病,以及特定类型的非霍奇金淋巴瘤.

 

虽然已有产品上市,且潜力不容忽视,但是科学家们尚未彻底明确CAR-T细胞发挥疗效的具体机制,这会造成很多的不确定性.而且,对于实体瘤,CAR-T疗法一直未有大的进展.

何为CAR-T疗法?

作为一种"活的'药物,CAR-T疗法与传统药物有着很大的区别.首先,该疗法需要从患者体内分离出T细胞,在体外利用嵌合抗原受体(CAR,也就是插入CAR基因,使T细胞表达嵌合抗原受体)修饰T细胞,使其能够特异性识别癌细胞,然后再将改造后的T细胞扩增/回输至患者体内.

 

 

CAR-T疗法的作用过程(图片来源:UT Southwestern Medical Center)

 

"小车'CAR的设计对于免疫疗法对抗肿瘤的效果至关重要,它由两部分组成:T细胞表面的部分负责识别癌细胞,而位于T细胞内的部分由不同的部分组成,其中包括T细胞信号单元—— 共刺激结构域(a costimulatory domain).

三代"小车'CAR

目前,CAR-T疗法已经历了三代发展:

 

第一代CAR-T,"小车'结构中没有共刺激结构域. 这些T细胞在体内存活时间较短,且活性差.

 

第二代CAR加上了共刺激结构域 ,例如Kymriah的共刺激结构域是4-1BB,而Yescarta的共刺激区是CD28.

 

2018年,期刊上一篇论文比较了这两种结构,结果发现:CD28表现出更快/更强的信号活动,而4-1BB则相对更慢/更温和.但是,4-1BB有着"延长T细胞寿命并维持其抗癌作用'的潜在优势.(详细: 影响T细胞!Science子刊封面:"小车'CAR的奇妙力量 )

 

第三代CAR-T细胞含有不止一个共刺激结构域. 已有一些研究表明,多个共刺激结构域可能并不会增强T细胞功效.

最新研究:二代强于三代

近日,同样是发表了一篇最新论文,揭示了三代CAR-T疗法各自的作用"细则'.

 

 

DOI:

 

来自Lee Moffitt癌症中心的Daniel Abate-Daga团队基于蛋白质组学方式,比较了不同的CAR-T细胞(它们抗原一致,但是CAR的胞内结构和抗肿瘤活动不同).

 

结果显示, 只有二代CAR-T能够刺激类似于天然受体的CD3ζ的表达 . 而且,CD3ζ受体的活性取决于T细胞内结构域的大小,而不是依赖于共刺激分子的选择或者细胞外结构域的设计.

 

研究团队证实,相比于第三代受体,第二代受体更能有效地激活下游信号通路.

 

"这些结果表明, 第二代CAR可以激活其他CD3信号,与第三代CAR相比,这可能有助于提供更强烈的信号传导和更高的抗肿瘤效果. '论文作者/Moffitt 免疫学研究成员Daniel Abate-Daga总结道.

 

研究团队希望,这些结果能够更好地了解CAR并改善CAR设计和抗肿瘤活性,有助于下一代CAR和联合疗法的设计.

 

 

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