艾德思：胆汁酸参与胃癌发生发展的研究进展

摘要: 胆汁反流是胃黏膜肠化生 (IM) 和胃癌的重要危险因素之一.胆汁酸是其损伤胃黏膜的主要毒力因子.除了胆汁酸的细胞毒性作用外, 其还可作为信号分子通过激活其核受体 FXR 和膜受体 TGR5 调控下游信号通路和细胞功能.胆汁酸损伤胃黏膜屏障,参与胃内炎症反应,加剧和加速胃黏膜病变的进展.胆汁酸诱导 CDX2 表达,参与 IM 甚至胃癌的发生发展.疏水性胆汁酸促进胃癌细胞的增殖/转移和侵袭,抑制细胞凋亡,可能在胃癌中发挥肿瘤促进作用.亲水性胆汁酸诱导胃癌细胞死亡,可能在胃癌中发挥肿瘤抑制作用.总之,胆汁酸在 IM 和胃癌的发生发展中发挥重要作用.

关键词: 胆汁酸;G 蛋白偶联受体 TGR5;法尼酯衍生物 X 受体(FXR);慢性胃炎;胃黏膜肠上皮化生;胃癌

0 引 言

胃癌是原发于胃的上皮源性恶性肿瘤,全球超过 40% 的新发和胃癌相关死亡病例发生在我国 [1].据最新报道,我国胃癌新发病例约 万,死亡病例约 万,分别居恶性肿瘤发病率和死亡率的第三位和第二位,严重威胁着国人生命健康 [1].一般认为, 胃癌尤其是肠型胃癌的发展遵循 Correa 模型 [2]:慢性浅表性胃炎 -- 慢性萎缩性胃炎 -- 胃黏膜肠化生 (IM)-- 异型增生 -- 原位癌.除了幽门螺旋杆菌感染外,胆汁反流是肠化生和胃癌的重  要危险因素 [3-4].胆汁酸在结构上系 24 碳的胆烷酸衍生物,是胆汁中的主要成分.在肝细胞中以胆固醇为原料,通过经典和替代途径中多步骤复杂的酶促反应合成初级胆汁酸.包括 , 胆酸(CA)/鹅去氧胆酸(CDCA)及其与甘氨酸和牛磺酸结合的型式.在肠道细菌酶的作用下,经过去缀合/脱 7α- 羟基化等多步反应生成次级胆汁酸.包括,脱氧胆酸(DCA)/石胆酸(LCA)及其结合型.此外,CDCA 在肠菌作用下,7α- 羟基转变成7β- 羟基生成熊脱氧胆酸(UDCA)[5].胆汁酸结构的两亲性,使其成为较强的乳化剂,利于脂类物质的消 化吸收.疏水性是决定其生物效应的一个重要因素,重要胆汁酸的疏水性等级为:UDCA

FXR 是核激素受体超家族的成员,主要在肝脏/肠道/肾和肾上腺中表达.体外研究一致显示胆汁酸激活 FXR 的能力等级顺序: CDCA>DCA>LCA>CA,但是在动物研究中该顺序存在差异.普遍认为游离胆汁酸比结合胆汁酸具有更强的 FXR 激活潜力.UDCA 和小鼠中的 T-αMCA 和 T-βMCA 被认为是 FXR 的拮抗剂.FXR 主要参与胆汁酸的稳态调节,其可调控胆汁酸的合成,转运和解毒.此外还参与葡萄糖/脂质稳态的调节 [7-8].

TGR5 是 G 蛋白偶联受体家族的成员 , 通过激活腺苷酸环化酶(AC)诱导环磷酸腺苷(cAMP)产生增加,激活蛋白激酶A(PKA) 途径,调节靶基因表达.次级胆汁酸 LCA/DCA 及其结合型是 TGR5 的最佳激活剂.TGR5 在机体内普遍表达,肝脏/肠道/棕色脂肪组织/免疫细胞中表达最高.TGR5 参与能量代谢/葡萄糖代谢/炎症反应等调节 [7-8].

1胆汁酸与慢性胃炎

目前我国基于内镜诊断的慢性胃炎患病率近 90%, 除 Hp 感染外,胆汁反流是慢性胃炎的另一常见病因 [9].Chen SL 等 [10] 研究发现,胆汁反流阳性患者胃内黏膜病变更重,且与反流时间相关.临床研究 [11] 发现,胆汁反流患者出现 IM 较无胆汁反流者提早 16 年.提示胆汁反流可能加剧并加速胃黏膜病变进展.使用脱氧胆酸等建立的慢性胃炎动物模型 [12],支持胆汁酸引起慢性胃炎的病因作用.反流入胃的胆汁酸可损伤胃黏膜.先前研究表明,胆汁酸可清除胃黏膜表面黏液,破坏黏液 - 碳酸氢盐屏障,导致 H+ 反渗, 造成胃黏膜损伤.且低 PH 值条件下,胆汁酸转化为非离子型,使其细胞毒性增加,更易渗透细胞膜并损伤细胞间紧密连接.此外, 胆汁酸还可刺激胃泌素和胃酸分泌,引起幽门括约肌松弛,促进胆汁反流,形成恶性循环 [13-14].最新研究 [15] 表明,成功根除 Hp 后 , 胃液中酸性的胆汁酸也可以通过 microRNA 谱的变化,引起严重的胃黏膜屏障损伤.

而胆汁酸对胃内慢性炎症的影响尚存在争议,先前的研究认为,胆汁反流诱发胃黏膜慢性炎症,并与 Hp 等协同作用 [10].但Tatsugami M 等 [16] 首次报道了胆汁酸对 Hp 感染引起的胃内炎症有抑制作用.他们发现,在 Hp 阳性患者中,胃内胆汁酸浓度与单核细胞 / 中性粒细胞浸润的组织学评分之间存在显着的负相关.且细胞实验也发现,甘氨鹅脱氧胆酸(GCDCA)抑制大鼠胃上皮细胞中 Hp 诱导的中性粒细胞化学引诱物 -1(CINC1)的表达.进一步的,Guo C 等 [17] 通过动物实验和体内外研究发现 , TGR5 缺乏小鼠比野生型小鼠对脂多糖(LPS)诱导的急性胃炎更敏感, TGR5 至少部分通过拮抗 NF-κB 信号通路来抑制胃炎.Lian F 等 [18] 研究发现,FXR 增加人和小鼠胃上皮细胞对炎症介导的损伤的抗性.提示 FXR 激活可能是针对胃黏膜慢性炎症刺激的保护性防御反应.

2胆汁酸诱导胃黏膜肠上皮化生

IM 是胃癌重要的癌前病变,因其为临床干预胃癌提供了较宽的时间窗(10-20),被认为是胃癌防控的关键阶段.据报道并不是所有的 IM 患者都有 Hp 感染,Hp 感染者中仅有 30% 的人会发生 IM[19].且根除 Hp/减轻炎症/抗氧化等治疗均无法完全逆转IM 进展 [9].提示仍有其他因素参与 IM 的发生发展.而胆汁反流是 IM 的重要危险因素 [3].临床研究 [20] 发现,无论有无幽门螺旋杆菌感染,胃内高浓度的胆汁酸与 IM 的风险升高有关.

IM 的发生和维持机制尚未完全阐明,涉及基因的杂合缺失,微卫星不稳定,端粒变化,Shh,Erk 等信号通路异常,CDX1/2/OCT1/SOX2/RUNX3 等转录因子异常表达等 [19].其中尾型同源盒 2(CDX2)的异位表达和活化被认为是 IM 发生的早期和关键事件.肠特异性转录因子 CDX2 在肠道发育分化和表型维持中发挥重要作用,其在正常胃黏膜中不表达,在 IM 中显著高表达 [19].转基因鼠 [21] 研究证实,CDX2 可以直接调控肠特异性分子的转录,诱导 IM 甚至促进胃癌的发生.Xu Y 等 [22] 首次报道了,用 CDCA 刺激大鼠正常胃上皮细胞,FXR 激活并诱导 CDX2 及其下游分子粘蛋白 2(MUC2)表达.随后,Li S等 [23] 研究发现,在人正常胃上皮细胞中,DCA 能够通过 FXR-NF-κB 活性调节 CDX2 和 MUC2 的表达.进一步的,Zhou H 等 [24] 通过免疫组化研究发现,在 IM 组织中,FXR 和 CDX2 同时过表达且显著正相关;体外研究表明,FXR 对 CDX2 的上调依赖于小异二聚体伴侣受体 (SHP) 的直接转录诱导.目前尚无胆汁酸膜受体 TGR5 与 IM 的相关研究.

3 胆汁酸与胃癌

我国 80% 的胃癌患者就诊时已达中晚期,肿瘤发生浸润/转移/化疗耐药等情况,临床上缺乏有效的治疗手段,预后较差,五年 生存率仅 [1].胆汁反流亦是胃癌的危险因素 [4].动物研究 [25] 发现,通过幽门回流胆汁的大鼠中,胃腺癌的发生率高达  41%.回顾性队列研究 [16] 发现,胃内存在高浓度胆汁酸的患者,胃癌发病率更高. 肿瘤的发生与细胞增殖和死亡的不平衡相关.Wang 等 [26] 先后通过体内外研究发现,长时间反复暴露于酸性胆汁酸(CDCA 和DCA)下,胃癌细胞显示出了与更恶性表型相关的进行性形态学/ 分子生物学变化,包括细胞活力/集落形成/异种移植物形成/端粒  酶活性的增强和凋亡能力的降低.Cao W 等 [27] 研究发现,TDCA 通过激活膜受体 TGR5,促进胃癌细胞增殖.Lim SC 等 [28] 研究发现,DCA 诱导的 ERK 途径在胃癌细胞中起抗凋亡作用.肿瘤的侵袭和转移是进展期胃癌治疗失败的主要原因.Carino A 等 [29]通过体内外研究发现,TGR5 的表达与晚期胃癌相关(III-IV 期),与上皮间质转化(EMT)标志物 N- 钙粘蛋白的表达显著相关.胃癌细胞中 TGR5 激活,触发 EMT 和侵袭性表型的获得.与此一致的,Cao W 等 [27] 通过免疫组化证实 , 中至强 TGR5 染色与胃癌患者存活率降低有关,TGR5 可作为胃癌预后不良的标志物.综上提示,疏水性胆汁酸在胃癌中充当肿瘤促进剂,TGR5 拮抗剂可能在治疗晚期胃癌中具有潜力.

化疗是治疗不可切除或转移性胃癌的重要选择.从天然产物中筛选有效的化合物用于肿瘤治疗是一种潜在的策略.有趣的是, 最近研究发现,胆汁酸疏水性与诱导肿瘤细胞凋亡或生长停滞相关.Song W 等 [30] 研究发现,DCA 以剂量和时间依赖的方法显着抑制胃癌细胞的增殖,并在 G0 / G1 期阻滞细胞周期.DCA 通过内源性线粒体依赖途径诱导胃癌细胞凋亡.随后,Yang HB 等 [31] 研究得到了类似结论.提示,DCA 有望用于治疗胃癌,但仍需要进一步的深入研究验证.亲水性胆汁酸 UDCA 一直被认为是胃肠道肿瘤的抑制剂.Wu YC 等 [32] 研究发现,通过扰乱胆汁酸池,UDCA 减弱 CDCA 诱导的前列腺素 E2(PGE2)合成和胃癌细胞侵袭性.Lim SC 等 [33] 研究发现,UDCA 通过表面死亡受体TRAIL-R2 / DR5 的介导诱导胃癌细胞凋亡.动物实验中也发现了 UDCA 的肿瘤抑制活性.随后,Lim SC 等 [28] 进一步研究发现, 与 DCA 相比,UDCA 不仅具有更低细胞毒性,而且可以在 ERK 途径中诱导差异反应发挥抗肿瘤作用.癌细胞的交叉耐药是影响化疗效果的一大阻碍.最近,Lim SC 等 [34] 发现,UDCA 通过诱导自噬性死亡有效杀死顺铂耐药的胃癌细胞系.综上表明,UDCA 根据细胞内信号传导环境诱导细胞凋亡和细胞自噬性死亡,在胃癌中发挥肿瘤抑制作用.

总之,我国胃癌的疾病负担十分沉重,胆汁反流是一种常见的 临床症状,胆汁酸是其损伤胃黏膜的主要毒力因素.胆汁酸长期反流入胃内,可改变胃内微环境,除了胆汁酸自身的细胞毒性外, 其还可以作为信号分子通过激活其核受体 FXR 及膜受体 TGR5,调节下游信号通路和细胞功能,参与 IM 和胃癌的发生发展.大量临床研究/动物实验/细胞实验等发现,胆汁酸加剧和加速了胃黏膜病变的进展并参与 IM 甚至胃癌的发生发展,疏水性胆汁酸在胃癌中发挥肿瘤促进作用,亲水性胆汁酸在胃癌中发挥肿瘤抑制作用.但目前胆汁酸在胃癌中的研究相对较少,进一步深入的探究胆汁酸参与 IM 和胃癌发生发展的分子机制,将为制定胃癌的干预和治疗策略提供新的思路.

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