抗高血脂药物可望用于阿尔茨海默病治疗,EditSprings,艾德思

 　　

近日,中国科学院昆明动物研究所姚永刚课题组在阿尔茨海默病的治疗研究中取得新进展,相关成果以<激活PPARA介导的自噬可减轻阿尔茨海默病模型小鼠的病理特征及认知障碍>为题,在国际知名期刊<自噬>(Autophagy)上在线发表.该研究阐明了核受体过氧化物酶体α激动剂吉非罗齐和匹立尼酸的抗阿尔茨海默病分子机制,提出抗高血脂药物或可用于AD治疗的新观点.

　　阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD),是发生在老年前期与老年期的一种常见的神经退行性脑病,是最常见的老年痴呆类型,我国拥有世界上最多的AD患者.目前临床上尚缺乏有效的AD治愈方式或药物,因此针对AD的新药靶点探索以及作用于新药靶点的药物一直是近些年来各大医药企业探索的方向.

　　据课题组介绍,AD的发病机理非常复杂,受多种因素影响,其中血脂异常是AD的重要风险因素之一.研究显示,β-淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)的过度产生以及清除不足是诱发AD发病的关键因素.因此,促进大脑中Aβ的清除或许是预防和治疗AD的重要策略.PPARA是PPAR家族的一个成员,可通过靶向目的基因启动子区域的PPAR反应元件,从而对参与糖脂代谢以及炎症反应的基因进行调控,从而在细胞分化/发育以及新陈代谢(糖/脂/蛋白质)中起关键性的作用.有研究发现,PPARA基因的遗传变异与AD风险相关.大量研究表明,自噬功能障碍在AD的发病机制中起着重要作用,因此诱导自噬的发生有望成为治疗AD的新视角.

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在细胞层面,该研究发现吉非罗齐(FDA批准用于治疗高血脂的药物)和匹立尼酸作为PPARA的激动剂,可激活自噬从而对Aβ进行清除.在AD小鼠模型层面,吉非罗齐和匹立尼酸能够有效诱导星型胶质细胞和小胶质细胞活化,聚集在Aβ斑块周围,进一步显著增强星型胶质细胞和小胶质细胞对Aβ的吞噬和降解功能,从而改善Aβ病理生理学特征,并且该效应与自噬的发生紧密联系在一起.最终,吉非罗齐和匹立尼酸可显著改善AD小鼠受损的神经元结构与功能,并显著提升AD模型小鼠的学习与记忆能力.该研究不仅进一步支持活化星型胶质细胞和小胶质细胞对Aβ清除的重要性,并且找到了新的靶标PPARA,为FDA批准的治疗高血脂症的药物吉非罗齐进行AD治疗临床试验提供了实验依据.

　　该研究首次揭示吉非罗齐和匹立尼酸通过激活PPARA介导的自噬在AD中具有重要的保护功能,提出抗高血脂药物或可用于AD治疗的新观点,同时也进一步佐证了小胶质细胞和星型胶质细胞在AD治疗中的核心作用,研究为AD防治开辟了新思路/提供了新靶点.

　　昆明动物所博士罗荣灿与副研究员苏凌燕为论文的共同第一作者,研究员姚永刚为论文的通讯作者.该研究得到国家自然科学基金委/中科院脑功能联结图谱先导专项/中科院前沿重点研究项目和国际合作研究项目的资助.

　　(光明日报全媒体记者张勇)

[ 责编:徐皓 ]

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