Nature 一周论文导读 | 2018 年 1 月 25 日-EditSprings艾德思

Chromosomal instability drives metastasis through a cytosolic DNA response

染色体不稳定性通过胞质 DNA 反应驱动癌症转移 

Lewis C. Cantley, Samuel F. Bakhoum, et al.

https://www.nature.com/articles/nature25432

（导读 郭怿暄）染色体不稳定是肿瘤进化的主要驱动因素，但它对癌症转移的作用尚不明确。本研究发现肿瘤细胞中染色体分离错误导致微核产生，微核破裂造成基因组 DNA 分散到细胞质中，进一步激活 cGAS-STING 胞内 DNA 传感通路及其下游 NF-κB 信号通路。抑制染色体不稳定性可显著推迟转移发生，而连续的染色体分离错误则促进肿瘤浸润和转移。这一发现提示肿瘤细胞的染色体不稳定性可激活固有免疫通路促进肿瘤扩散。

 

Midbrain circuits that set locomotor speed and gait selection

设定运动速度和步态选择的中脑环路

V. Caggiano, R. Leiras, et al.

https://www.nature.com/articles/nature25448

（导读 董堃）运动能力几乎是动物的必备技能，而其具体的神经机制尚未明确。本研究表明小鼠的速度控制和步态选择受到位于中脑的楔形核（CnF）和脚桥核（PPN）的谷氨酸能兴奋性神经元（GlutNs）调控。两处的 GlutNs 均可以参与低速交替性步态运动，但只有 CnF 的 GlutNs 能引起高速同步步态运动。PPN 和 CnF 中 GlutNs 的激活动态和输入输出连接分别控制了探索性和逃跑性运动。这项研究鉴定了中脑与环境依赖运动之间的联系。

 

α-Klotho is a non-enzymatic molecular scaffold for FGF23 hormone signalling

α-Klotho 蛋白是 FGF23 激素信号传导的非酶分子支架

李校堃（温州医科大学）, Moosa Mohammadi, et al.

https://www.nature.com/articles/nature25451

（导读 阿金）衰老抑制蛋白 α-klotho 结合成纤维细胞生长因子受体（FGFR）并使后者响应 FGF23 的信号机制尚未清楚。本研究解析出 α-klotho-FGFR1c-FGF23 三元复合物原子结构，α-klotho 通过 D3 结构域锚定 FGFR1c，通过 C 端尾部锚定 FGF23，由此使 FGFR1c-FGF23 稳定结合，但是该构象与α -klotho 可能的糖苷酶活性不兼容。α-klotho 功能的确认为新药物研发提供结构框架。

 

Monitoring T cell–dendritic cell interactions in vivo by intercellular enzymatic labelling

通过细胞间酶标记监测 T 细胞 - 树突细胞在体内的相互作用

Gabriel D. Victora, Giulia Pasqual, et al.

https://www.nature.com/articles/nature25442

（导读 郭思瑶）本文发明了一种新方法 LIPSTIC 来鉴别细胞间受体与配体的相互作用，即利用细菌分拣酶对小鼠体内免疫细胞突触进行标记，产生的信号可被体外的流式细胞仪检测出来。文中通过 LIPSTIC 发现体内树突状细胞和 CD4⁺T 细胞间 CD40L-CD40 相互作用存在两种模式，早期抗原特异性相互作用阶段和晚期非特异性阶段。LIPSTIC 实现了体内或体外细胞间相互作用的动态监测，为细胞间交流的定量研究打下基础。

 

Structures of β-klotho reveal a ‘zip code’-like mechanism for endocrine FGF signalling

由 β-klotho 结构揭示的内分泌型 FGF 信号传导的“邮编”样机制

Joseph Schlessinger, Sangwon Lee, et al.

https://www.nature.com/articles/nature25010

（导读 阿金）内分泌型 FGF（成纤维细胞生长因子）可调节多器官的生理活动，它激活其受体 FGFR 的过程需要含有糖苷酶结构域的膜蛋白 klotho 的帮助。本研究描述游离和结合配体的 β-klotho 胞外域的晶体结构，发现 β-Klotho 作为“邮编”样受体特异性结合 FGF21，而 FGFR 的催化活性可将信号传递至细胞内部。该研究揭示了糖苷酶结构域作为受体的结构基础，并为药物研发提供启发。

 

Regulation of embryonic haematopoietic multipotency by EZH1

通过 EZH1 蛋白调节胚胎的造血多能性

George Q. Daley, Linda T. Vo, et al.

https://www.nature.com/articles/nature25435

（导读 阿金）哺乳动物胚胎中，谱系特异性造血祖细胞的出现早于并独立于全能型造血干细胞（HSCs）的出现，其机制尚无解释。本研究在人源多能干细胞和小鼠模型中发现，多梳组蛋白 EZH1 在早期哺乳动物胚胎中抑制造血细胞的多能性，延缓 HSC 的出现。抑制 EZH1 可使 HSC 在胚胎中更早产生。

 

Clonal evolution mechanisms in NT5C2 mutant-relapsed acute lymphoblastic leukaemia

NT5C2 突变的复发急性淋巴细胞白血病中的克隆进化机制

Adolfo A. Ferrando, Gannie Tzoneva, et al.

https://www.nature.com/articles/nature25186

（导读 卓思琪）NT5C2 的功能获得突变选择性见于复发性急性淋巴白血病（ALL）并能引发对 6-巯基嘌呤的抗性，但其克隆进化的机制仍不清楚。本研究通过条件可诱导性白血病模型证明了 R367Q 突变型 NT5C2 的表达以削弱细胞生长和活性为代价诱导对 6-巯基嘌呤的抗性。生长不适表型的主要原因是突变细胞大量将嘌呤转运到胞外，而抑制肌酐-5-单磷酸脱氢酶（IMPDH）阻断鸟嘌呤核苷可以增加细胞毒性。本文鉴定了 NT5C2 诱导克隆进化的机理和 IMPDH 抑制作为治疗的可能性。

 

A Myc enhancer cluster regulates normal and leukaemic haematopoietic stem cell hierarchies

Myc 增强子簇调节正常和白血病造血干细胞

Andreas Trumpp, François Spitz, et al.

https://www.nature.com/articles/nature25193

（导读 卓思琪）转录因子 Myc 对造血干细胞、祖细胞以及造血系统恶性肿瘤至关重要。本文发现 Myc 基因下游 1.7 兆碱基的 “超级增强子”保守区域对 Myc 表达调控很重要。缺失该区域的小鼠造血干细胞和祖细胞中 Myc 表达完全缺失，表型类似 Mx1-cre 条件性敲除 Myc基因。超级增强子由多个增强子模块组成，可以选择性召集不同的转录因子。本文报道的增强子簇组成了高度组合的系统，能帮助我们精确调控正常细胞或恶性肿瘤中的基因表达。

 

Structure and mutagenesis reveal essential capsid protein interactions for KSHV replication

结构研究和突变实验揭示 KSHV 复制所必需的衣壳蛋白相互作用

Ren Sun, Z. Hong Zhou, et al.

https://www.nature.com/articles/nature25438

（导读 卓思琪）本文报道了 4.2 Å 分辨率下卡波氏肉瘤相关疱疹病毒（KSHV）衣壳的结构，其中包含主要衣壳蛋白（MCP）、最小衣壳蛋白（SCP）和三联蛋白。结构研究和突变结果显示衣壳蛋白间的多重相互作用构成了稳定的衣壳。本文揭示的重要衣壳蛋白间相互作用位点可能成为抗病毒药物的潜在靶点。

 

Atomic structure of the eukaryotic intramembrane RAS methyltransferase ICMT

解析真核细胞膜内 RAS 甲基转移酶 ICMT 的原子结构

Stephen B. Long, Melinda M. Diver, et al.

https://www.nature.com/articles/nature25439

（导读 郭怿暄）ICMT 是真核细胞特有催化 RAS GTPase 及其他 200 余个 CAAX 蛋白质的成熟过程中异戊烯半胱氨酸甲基化的膜整合酶，是早衰症和癌症的潜在治疗靶点。本研究解析了 ICMT 与其辅因子形成复合体的 X 射线结构，发现活性位点横跨细胞质和膜暴露区域，为处于细胞质内的甲基供体和与内质网相连的异戊烯半胱氨酸底物提供不同进入路径。

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