艾德思：复旦大学在Nature等发表一系列精准医疗重磅原创成果

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从复旦大学的相关研究报道了解到,自从 2019年1月以来 , 短短3个月 , 复旦大学 在 精准医学领域 多点开花 , 领衔 取得一系列重大突破 , 可谓硕果累累 .绝大部分研究成果均以 第一作者单位/ 通讯作者单位 发表在相关领域的 国际 高水平 权威学术期刊 , 得到了国际同行的广泛认可 .

据不完全统计,截止2019年3月底 ,复旦大学已在 精准医学领域 至少领衔发表了 16 篇原创高水平研究文章( 平均几天就能发表1篇高水平研究成果 ).其中 13 篇 影响因子 (IF)大于10 ,包括 1 篇 Nature (IF :41), 1 篇 Cell Metabolism (IF :), 2 篇 Gut (IF :17), 1 篇 Science Translational Medicine (IF :), 1 篇 JAMA Psychiatry (IF :), 1 篇 Blood (IF :), 1 篇 Neu r on (IF :), 1 篇 ACS NANO (IF :), 1 篇 Nature Communications (IF :)和 2 篇 Science Advances (IF :)和 1 篇 Annals of Neurology (IF:)等( 详见 表 1 ).

2019年3月28日  | 复旦大学生命科学学院/遗传工程国家重点实验室桑庆副研究员和王磊教授团队与上海交通大学医学院附属第九人民医院生殖中心匡延平教授团队合作研究 首次发现了一种新的人类遗传病,将其命名为"卵子死亡' .同时,该研究明确了疾病的致病基因为细胞连接蛋白家族成员PANX1存在突变,并通过细胞水平/爪蟾卵子/鼠模型等多个角度深入揭示了致病机制,即突变通过影响蛋白糖基化/激活通道/加速ATP释放,致使表型出现. 从而证明,"卵子死亡'是一种全新的孟德尔遗传病及糖基化疾病,也是PANX家族成员异常的首个离子通道疾病 .研究成果以"APannexin 1 Channelopathy Causes Human Oocyte Death'为题在线发表于<科学>(Science)杂志子刊<科学-转化医学>( Science Translational Medicine ).

2019年3月26日  | 复旦大学基础医学院医学分子病毒学教育部卫健委重点实验室研究员蔡启良研究团队 首次揭示了一种病毒介导AURKB蛋白水解切割调节机制及其在诱发宿主细胞恶性增殖中的重要调控作用 .研究成果以"Viral-mediated AURKB Cleavage Promote Cell Segregation and Tumorigenesis'为题在线发表于 Cell Reports .该发现了KSHV/EBV和HPV等多种病毒相关肿瘤组织细胞中AURKB蛋白存在水解小分子多肽现象.研究团队以KSHV为模型,深入研究发现了病毒编码关键毒蛋白LANA可诱发AURKB多肽切割,并揭示了其主要依赖于丝氨酸蛋白酶在AURKB第76位天冬氨酸发挥切割活性.团队利用体内外活细胞实时成像等技术证实了切割后小分子多肽产物可显著加速染毒细胞有丝分裂进程及其恶性增殖. 研究不仅揭示了病毒怎样诱发宿主细胞恶变调控的新机制,同时也显示了AURKB多肽切割位点可作为一种抗肿瘤药物新干预靶点,其切割产物有望成为肿瘤分级和预后评价指标.

2019年3月22日  | 复旦大学附属华山医院普外科教授钦伦秀/董琼珠团队与美国MD安德森癌症中心教授洪明奇合作研究 揭秘了肝癌免疫逃逸的新机制,发现了提高免疫治疗疗效的新途径 .研究成果以<阻断骨桥蛋白诱导的集落刺激因子1通路逆转巨噬细胞极化协同增强肝癌细胞免疫检查点PD-L1抗体疗效>("Disruption of tumour-associated macrophage trafficking by the osteopontin-induced colony-stimulating factor-1 signalling sensitises hepatocellular carcinoma to anti-PD-L1 blockade')为题在线发表于 <肠病学>(Gut) . 更为重要的是,发现阻断巨噬细胞CSF1/CSF1R通路,可逆转抑制性免疫微环境,增加肿瘤内CD8+T淋巴细胞浸润和杀伤活性,协同增强免疫检查点PD-L1抗体的抗OPN高表达肝癌的疗效.该研究为肝癌患者的个体化免疫治疗提供了新思路,有望成为免疫治疗防治术后转移复发的新策略 .钦伦秀/董琼珠和洪明奇为本文的共同通讯作者,附属华山医院普外科朱迎等为本文的第一作者.

2019年3月13日  | 复旦大学基础医学院孟丹研究组与复旦大学附属中山医院张书宁副主任医师合作 揭示了人胚胎干细胞自我更新和分化的新机制 .研究成果以("Bach1 Regulates Self-renewal and Impedes Mesendodermal Differentiation of Human Embryonic Stem Cells')为题在线发表于 <科学进展>(Science Advances) . 该研究首次揭示了一种关键的转录因子Bach1(BTB and CNC homology 1)在调控人胚胎干细胞自我更新和分化中的重要作用及作用机制.研究结果对理解干细胞维持自身特性/胚胎发育早期阶段中胚层和内胚胎的形成过程具有重要启示,可能为开发干细胞治疗人类疾病的新疗法提供新思路.

2019年3月11日  | 复旦大学药学院王建新教授课题组和庞志清副教授课题组合作 开发了一种新型的仿生红细胞膜融合脂质体,并进行了细菌毒素清除和耐药细菌感染治疗相关研究 .3月11日,相关成果以<仿生红细胞膜融合脂质体用于成孔毒素清除>(Erythroliposomes: Integrated Hybrid Nanovesicles Composed of Erythrocyte Membranes and Artificial Lipid Membranes for Pore-Forming Toxin Clearance)为题,在线发表于 <美国化学学会-纳米>(ACS NANO) .该仿生脂质体结合天然红细胞膜和人工脂质膜的优点,既充分利用红细胞膜成分协助成孔毒素的膜插入作用,又利用人工脂质膜的空间优势,极大地提高了红细胞膜的毒素清除能力(139倍),可实现高剂量成孔毒素的有效吸附,显著降低成孔毒素对模型小鼠的侵害作用. 由于生物膜与人工脂质膜较易融合,该仿生脂质体制备方式简单,既能有效保持膜蛋白的活性,又利于实现工业化.因此,该研究为耐药细菌感染的治疗提供了新的思路.

2019年3月6日  | 复旦大学生命科学学院/遗传工程国家重点实验室赵冰/林鑫华团队揭示了染色质重塑(Chromatin Remodeling)决定小肠干细胞(Intestinal Stem Cell)命运的分子机制,研究成果以题名为"Znhit1 controls intestinal stem cell maintenance by regulating H2A.Z incorporation'在线发表于 <自然·通讯>(Nature Communications) . 该研究整合小鼠遗传学/类器官培养和分子细胞生物学方式,首次揭示染色质重塑在哺乳动物成体干细胞命运决定与组织稳态维持中的核心作用,并阐释了染色质重塑因子Znhit1调控基因时序表达的分子机制.此项工作对全面理解成体干细胞命运决定方法具有重要意义,并为干预肠炎/结肠癌等肠上皮相关疾病提供了理论基础.

2 019年2月28日  | 中国科学院院士/复旦大学附属中山医院院长/肝外科专家樊嘉和复旦大学附属中山医院副院长/肝外科专家周俭领衔的精准医学团队,在参与的肝癌蛋白质组学研究方面取得突破性进展.相关研究成果文章以<蛋白质组学发现早期肝癌新治疗靶点>(Proteomics identifies new therapeutic targets of early-stage hepatocellular carcinoma)为题,发表于国际知名学术期刊 <自然>(Nature) 上. 我国科学家的这一重大研究突破,具有广泛的社会应用价值, 被称为"中国人类蛋白质组计划'迎来的"第一道曙光'.

2019年2月27日  | 复旦大学生命科学学院教授王久存课题组和美国马歇尔菲尔德临床研究所合作, 发现新的调控铁代谢的基因FGF6,为阐明机体铁代谢调控的机制提供了新的方向 .2月27日,相关研究成果以<一种基于基因隐性二倍体的外显子算法发现FGF6是新的铁调素调控基因>(A gene-based recessive diplotype exome scan discovers FGF6, a novel hepcidin-regulating iron metabolism gene)为题在线发表于 <血液>(Blood) 杂志. 该项研究为铁代谢异常的调控机制提供了新的思路,也为进一步揭示癌症和硬皮病等复杂疾病的致病机制提供了新的方向.

2019年2月20日  | 复旦大学脑科学研究院/医学神经生物学国家重点实验室教授郑平课题组研究 发现戒断场景重新激活成瘾记忆的神经环路枢纽 .相关研究成果于2月20日(美国当地时间)以题名为"Crucial role of feedback signals from prelimbic cortex to basolateral amygdala in the retrieval of morphine withdrawal memory'在线发表于 <科学进展>(Science Advances) .药物成瘾是危害严重的社会问题.目前有多种方式可以对成瘾者进行有效脱毒,解除成瘾症状.然而, 即使脱毒很长时间,仍然有很多因素可导致毒品复吸,其中一个重要因素是当脱毒者进入曾经出现戒断症状的场景中时,戒断场景可重新激活成瘾记忆,导致毒品复吸.因此, 研究戒断场景激活成瘾记忆的神经机制对有效干预毒品复吸具有重要意义.该研究工作证明,前额叶皮层作为神经环路的枢纽在戒断场景重新激活成瘾记忆中发挥了重要作用,将为有效干预毒品复吸提供新思路.

2019年2月5日  | 复旦大学华山医院神经内科/国家老年疾病临床医学研究中心(华山)董强教授/程忻副主任医师团队与澳洲皇家墨尔本医院Mark Parsons教授团队合作研究的最新成果以<急性缺血性脑卒中治疗中的血压谜团(The Blood Pressure Paradox in Acute Ischemic Stroke)>为题,在线发表于神经病学领域的权威杂志 <神经病学年鉴>(Annals of Neurology) 上.研究团队 首次提出是否获得再灌注是血压与预后关系的修饰因子,同时首次提出合理选择降压(或升压)治疗时间点的重要性.再灌注治疗前保持高血压可促进侧枝循环,再灌注治疗后积极降血压可改善预后,减少出血,也就是积极降血压需要在再灌注治疗后.这一研究成果也为下一步干预性临床试验的设计提供了重要信息 .

2019年1月31日 |  复旦大学基础医学院黄志力课题组研究发现, 上丘γ-氨基丁酸能神经元联合腹侧被盖区多巴胺能神经元介导了小鼠急性黑暗暴露诱发觉醒效应的神经生物学机制,为临床治疗异常光照引起睡眠紊乱相关疾病提供新思路 .该研究成果以<上丘γ-氨基丁酸能神经元在小鼠黑暗暴露诱发觉醒的效应中起到关键作用>("Superior Colliculus GABAergic Neurons Are Essential for Acute Dark-Induction of Wakefulness in Mice') 为题,在线发表于国际权威期刊 <当代生物学>(Current Biology) .研究结果 首次揭示,视网膜神经节细胞—上丘γ-氨基丁酸能神经元—腹侧被盖区多巴胺能神经元通路在小鼠急性黑暗的促觉醒效应中的关键作用 . 该神经环路机制的阐明可能为治疗光照环境异常导致的生物节律紊乱和睡眠障碍等疾病提供新靶点.

2019年1月29日 | 人脑是最复杂和重要的器官之一.哺乳动物的大脑中含有上千万甚至上百亿个神经元,而神经元是神经系统最基本的结构和功能单位,由这些神经元组成的复杂神经元网络是完成脑功能的重要基础.令人惊讶的是,这么大数目的神经元是在人体胚胎发育时,由数量相对较少的神经干细胞分化而成.复旦大学脑科学研究院/医学神经生物学国家重点实验室解云礼课题组在 神经干细胞参与脑发育机制研究方面取得新进展,研究发现神经干细胞在胚胎脑中的精确定位对脑的正常发育发挥重要作用 .该研究成果以<组蛋白去乙酰化酶1和2调控神经元前体细胞的精确定位确保脑正常发育>("HDAC1 and HDAC2 regulate intermediate progenitor positioning to safeguard neocortical development ')为题,1月29日在线发表在神经科学权威期刊 <神经元>( Neuron ) 杂志上.

2019年1月19日 | 复旦大学基础医学院徐洁杰课题组和中山医院孙益红课题组合作发现, 肿瘤相关巨噬细胞来源的趋化因子CXCL8通过诱导自身表达PD-L1介导胃癌免疫逃逸,阻断CXCL8信号可以重激活胃癌微环境抗肿瘤免疫反应,该研究结果为胃癌患者的免疫治疗提供了新思路 .相关研究成果以<肿瘤相关巨噬细胞通过分泌CXCL8诱导自身表达PD-L1介导胃癌免疫逃逸>("Tumor-associated macrophages-derived CXCL8 determines immune evasion through autonomous PD-L1 expression in gastric cancer')为题在线发表于国际胃肠肝病学权威期刊/英国胃肠病学会(BSG)的官方杂志 <肠病学>(Gut) .本研究结果表明,在胃癌患者肿瘤微环境中,肿瘤相关巨噬细胞能够通过分泌CXCL8诱导自身表达PD-L1介导免疫逃逸,促进胃癌发生发展和复发转移. 此研究结果为胃癌患者的免疫治疗提供了新思路. 复旦大学附属中山医院林超博士/贺宏勇博士/刘浩博士及复旦大学2012级临床医学八年制博士生李若辰为文章的共同第一作者.复旦大学基础医学院徐洁杰/张伟娟和复旦大学附属中山医院孙益红为文章的共同通讯作者.该研究项目得到了国家自然科学基金委和上海市科委等项目的共同资助.

2019年1月17日  | 复旦大学附属华山医院普外科教授钦伦秀研究团队 证实了代谢酶酰基辅酶A硫脂酶12(ACOT12)的下调与肝癌转移及肝癌患者更差的预后密切相关. 研究成果以<酰基辅酶A硫脂酶12(ACOT12)依赖性乙酰辅酶A异常通过表观遗传性调控癌细胞表皮-间质转化(EMT)驱动肝癌转移>("ACOT12-Dependent Alteration of Acetyl-CoA Drives Hepatocellular Carcinoma Metastasis by Epigenetic Induction of Epithelial-Mesenchymal Transition')为题在线发表于 <细胞代谢>(Cell Metabolism) .

研究结果表明,ACOT12基因的表达水平可作为肝癌转移的预测指标,并为将乙酰辅酶A代谢关键酶ACOT12作为肝癌转移的干预靶标提供了理论基础.同时,研究结果也提示,代谢物乙酰辅酶A水平的累积很可能是肝癌转移的驱动性因素.值得一提的是,在最近一年多时间里,陆续有多篇研究工作在乳腺癌/脑胶质瘤和前列腺癌等不同类型的肿瘤中报道了乙酰辅酶A可促进肿瘤侵袭转移的表型. 这些研究工作为从代谢角度认识肿瘤转移提供了新的思路,为肿瘤转移的预测和干预提示新的代谢指标和靶点 .附属华山医院普外科博士鲁明为本文第一作者兼共同通讯作者,钦伦秀是本文的通讯作者.该研究工作得到了美国北卡罗来纳大学教授熊跃/复旦大学生物医学研究院研究员叶丹/副研究员余红秀和申华丽/中国科学院生物化学与细胞生物学研究所研究员高大明的指导和帮助

2019年1月16日 | 复旦大学类脑智能科学与技术研究院冯建峰课题组对来自英美等6个国家20余所研究公司的超过1万例影像遗传学数据进行计算分析,通过全脑全基因组范围的"广泛搜索', 研究发现与青春期大脑壳核体积最为相关的基因位点同时也是精神分裂症的风险位点 .该课题组相关文章以<与精神分裂症风险关联的非同义突变位点与大脑壳核体积相关:一项全脑体素-全基因组关联分析>("Association of a schizophrenia-risk nonsynonymous variant with putamen volume: A voxel-wise and genome-wide association study')为题,发表于精神分裂症顶级杂志 <美国医学会杂志·精神病学卷>(JAMA Psychiatry) .

青春期的大脑发育异常是否会埋下成年后罹患精神分裂症的"种子',怎样发现这颗隐匿的种子?此前,关于精神分裂症的神经发育障碍假说认为,大脑在青春期及成年早期进行神经突触修剪等过程中,遗传和环境共同造成的神经系统缺陷暴露,导致成年后精神症状致病风险增高.复旦大学的此项研究证明,青春期大脑壳核体积异常和精神分裂症致病风险高度相关. 该发现有望帮助科学家揭示精神分裂症发病机制,为临床症状出现之前的超前干预研究提供新思路 .复旦大学类脑智能科学与技术研究院青年副研究员罗强博士为该文章的第一作者,复旦大学类脑智能科学与技术研究院院长冯建峰教授为通讯作者.

2019年1月8日 | 复旦大学类脑智能科学与技术研究院院长冯建峰教授领衔来自英国华威大学/牛津大学/剑桥大学等研究人员组成的国际合作团队, 揭示了吸烟与饮酒具有不同的神经环路机制,并对人脑作用呈相反的异常模式.这一发现为揭示尼古丁与酒精对大脑的作用机制奠定了理论基础,对烟酒成瘾这一全球公共健康问题以及发展针对烟酒成瘾的特异性治疗方式具有重要意义 .

"吸烟有害健康'/"小酒怡情/大酒伤身'/"一醉解千愁',此类俗语在现代社会早已耳熟能详.然而,香烟与酒精究竟怎样影响人的大脑和健康?冯建峰团队的最新研究结果表明, 吸烟人群的脑功能连接呈现整体减弱的趋势,主要涉及外侧眶额皮层/额下回以及楔前叶等脑区;而饮酒人群的脑功能连接呈现整体增强的趋势,主要涉及内侧眶额皮层/扣带回皮质等脑区 .该成果以<吸烟脑连接减弱与饮酒脑连接增强>("Decreased brain connectivity in smoking contrasts with increased connectivity in drinking')为题,在线发表在生物医学领域权威期刊 eLife 上.同时,该文章被遴选为eLife digest特别报道.

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