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艾德思:Science中尺度基因组特征导致对促癌突变的错误识别

论文润色 | 2019/07/02 10:15:52  | 272 次浏览

基因突变是癌症发生的一个核心原因,其通过赋予癌细胞以选择优势使之不断发展壮大.对癌症患者样本的大规模基因组学研究已经从微尺度 (一到三个碱基) 和巨尺度 (兆碱基) 层面揭示了诸多癌突变;在区分真正的功能性突变和不被选择的过客突变上,研究者们往往遵循一个简单的统计学原则,即突变的重复率 (recurrence) :如果某个突变反复出现在多个样本中的同一个碱基坐标上,则其有很大可能性为真正的功能性促癌突变.不过,这一逻辑到底在多大程度上能够普遍适用,具体而言,是否有其他与癌细胞适应性增强无关的尤其是在中尺度 (mesoscale) 上存在的因素也能使得某类突变具有较高重复性,还尚缺乏系统性的研究.

 

2019年9月28日,来自麻省总医院 (Massachusetts General Hospital Cancer) 和博德研究所 (Broad Institute of Harvard and MIT) 的 Michael Lawrence 和 Lee Zou 课题组合作在 Science 上发表了题为 Passenger hotspot mutations in cancer driven by APOBEC3A and mesoscale genomic features 研究文章, 首次报道了中尺度基因组信息在造成功能性突变假象上的角色.

 

在该项研究中,作者以胞嘧啶核苷脱氨酶APOBEC3A为例,展示了由其引发的实际对癌症发生无影响的过客突变是怎样由于存在显著的同碱基重现性特征而被错误识别为功能性促癌突变的.结合生物化学和生物信息学手段,作者发现APOBEC3A对一种在中尺度上存在的基因组结构特征尤为敏感,即连接着一个多碱基配对的DNA只干(stem)的DNA环上的胞嘧啶,这类底物在突变概率上可高达非发夹结构底物的200倍.正是由于这个原因,作者发现 在癌症中存在的大量胞嘧啶突变实际上与癌症发生并无关联,而是由于具有上述APOBEC3A特异作用结构才显现出重复性特征 (下图左 ).有趣的是, 反倒是发生在非特异结构上的由APOBEC3A介导的胞嘧啶突变更加富集于促癌基因  .

 

 

基于上述机制,作者对一个由两千多个外显子测序的数据集进行分析,发现在度量突变重复性的同时分析突变所在序列的APOBEC3A底物特异性能够很好地区分出真正的功能性促癌突变和仅具有高重复性的过客突变.这一研究无疑 丰富了人们对癌症基因突变机制的认识,同时也提示了对功能性促癌突变的识别需要考虑诸多潜在混杂因素,仅仅存在统计上的重复性并不足以排除过客突变的可能性.

 

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