艾德思：Science抗生素亚细胞定位揭示抗结核菌机制

结核病 (tuberculosis, TB) 是由 结核杆菌 ( mycobacterium tuberculosis ) 感染引起的疾病,是全世界十大死因之一, 也是艾滋病感染者的头号杀手.据世界卫生组织统计,2017年有约1000万人患结核病,其中160万人因其而死亡.结核病的标准疗法是持续至少六个月的包括异烟肼 (Isoniazid) /利福平 (Rifampin) 等的多抗生素联合治疗.近年来,耐多药结核病 (multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB) 的出现为寻找新的抗结核机制及开发相应药物提出了挑战.2012年底由美国FDA加速批准上市的新药 贝达喹啉 (bedaquiline) 表现出了良好的抗菌活性和临床疗效.不过,对这种亲脂性极强的药物在结核菌感染细胞中的具体分布和作用机制仍未得到清除阐释.

2019年6月28日,来自英国弗朗西斯·克里克研究所 (The Francis Crick Institute) 和澳大利亚西澳大学 (University of Western Australia) 的研究组在 Science 上发表题为 Subcellular antibiotic visualization reveals a dynamic drug reservoir in infected macrophages 的文章, 报道了利用光/电/离子联用显微镜 (correlated light, electron, and ion microscopy, CLEIM) 对贝达喹啉在受结核菌感染的巨噬细胞中进行次微米级别的亚细胞定位, 揭示了脂滴 (lipid droplet, LD) 作为储存和转移贝达喹啉的关键结构从而显著增强药效的角色.

为了准确定位结核杆菌和贝达喹啉在亚细胞结构中的分布,作者尝试利用CLEIM对结核杆菌特异的 3 1 P 和贝达喹啉特异的 79 Br 进行标定,发现贝达喹啉高度富集于泡沫化的巨噬细胞中的脂滴内,且与结核杆菌紧密结合  .利用脂滴小分子抑制剂pradigastat和脂滴促进剂油酸盐 (oleate) 对细胞进行处理,作者发现前者显著减少贝达喹啉的聚集,而后者则显著增多贝达喹啉的含量  .对细胞内多个结构的贝达喹啉进行定量分析也发现 脂滴是富集贝达喹啉最多的结构 (下图G) .

为了探究脂滴结构对贝达喹啉抗结核杆菌的具体影响机制,作者利用CLEIM定量分析了在脂滴结构的不同存在情形下的药物与细菌二者的相对分布关系.结果发现,由pradigastat引发的脂滴抑制显著阻碍了贝达喹啉对结核杆菌的结合,而通过油酸盐诱导多余脂滴产生却并未阻碍这种效应  .这一结果表明, 脂滴结构对贝达喹啉在细胞内定位至结核杆菌起到正向促进作用。

最后,作者探究了改变胞内脂滴结构对贝达喹啉抗菌效果的影响.实验证明,无论是在结核杆菌感染前预先加入还是在感染后加入抗生素及各种脂滴相关化合物,对脂滴结构的破坏都显著抑制了贝达喹啉的药效,而促进脂滴产生则能很好地加强原有的药效.

总之, 该研究利用先进的光/电/离子联合显微镜技术详细揭示了 抗耐多药结核关键药物贝 达喹啉与巨噬细胞脂滴间的紧密物理和功能关联以及这种相互作用对抑制结核杆菌的意义,其增进了人们对抗生素作用机制的认知,具有在药物学和细胞生物学交叉上的普遍意义.

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