艾德思：PD1抑制剂小分子靶向药的三联疗法治疗黑色素瘤效果更好

 黑色素瘤 ,是恶性皮肤肿瘤中最严重的一种.2018年全球癌症统计数据显示,估计全球新发皮肤黑色素瘤病例超过28万,占总癌症新发病例的. 最近十年来,随着引入 靶向治疗 和 免疫检查点抑制剂 ,大大改善了 晚期黑色素瘤患者的存活率.

靶向治疗 ,就是使用靶向药靶向该基因,抑制肿瘤细胞生长,从而达到治疗肿瘤的目的.

免疫检查点抑制剂 , 通过阻断免疫细胞上共抑制分子的负信号来调节免疫反应,著名的 PD-1 / PD-L1 抑制剂就是免疫检查点抑制剂.

具有  BRAF V600E  突变导致 蛋白激酶BRAF活化的黑素瘤患者中,用 BRAF和MEK抑制剂联合 促分裂素活化蛋白激酶(MAPK)途径靶向治疗已成为标准治疗选择.该靶向治疗方式反应快速,但由于治疗抗性的发展,反应中位持续时间仅为约1年. 欧美的黑色素瘤患者约有一半以上具有  BRAF V600  突变,中国患者有该突变的比例约四分之一左右.

而对于免疫检查点抑制剂疗法,虽然反应率低于靶向治疗,但反映持续时间更长,因此免疫检查点抑制剂治疗通常作为一线治疗无效后的选择.

2019年6月6日,顶级医学期刊 Nature Medicine 杂志同期发表三篇研究文章,这三篇研究文章均为 BRAF抑制剂 / MEK抑制剂 和 免疫检查点抑制剂 三联用,治疗晚期黑色素瘤患者的临床试验.试验结果表明,三联用的治疗效果要好于一线治疗使用的 BRAF和MEK抑制剂联用,也好于免疫检查点抑制剂单用.

第一篇 : Combined BRAF and MEK inhibition with PD-1 blockade immunotherapy in BRAF-mutant melanoma

通讯作者: Antoni Ribas ( 加州大学洛杉矶分校 )

BRAF抑制剂 和 MEK抑制剂 的癌基因靶向治疗在BRAFV600突变的黑素瘤患者中诱导高的初始反应率,中位反应持续时间约为1年. 使用 PD-1免疫疗法 产生较低的反应率但具有较长的反应持续时间.

临床前模型表明,将BRAF和MEK抑制剂与PD-1抑制剂联合应用可提高抗肿瘤活性. 研究人员招募了15名 患有BRAFV600突变的转移性黑素瘤的患者,进行 Dabrafenib (BRAF抑制剂)/ Trametinib (MEK抑制剂)和 Pembrolizumab (PD-1抑制剂)三联用临床试验.

11名患者(73％)有客观缓解,6名 患者 (40％)在所有患者的中位随访时间27个月时继续有有效缓解.此外, 11名患者(73％)经历了3/4级治疗相关的不良事件,最常见的是肝功能损伤和发热,其中大部分患者可以通过暂停用药而缓解副作用.

该研究表明,这种三联疗法可能通过增加持久抗肿瘤反应的频率,使BRAFV600突变的转移性黑素瘤患者受益.

第二篇 : Dabrafenib, trametinib and pembrolizumab or placebo in BRAF-mutant melanoma

通讯作者: Antoni Ribas (加州大学洛杉矶分校)/ Paolo Antonio ASCIerto (意大利国家癌症研究所)/ Pier Francesco Ferrucci (欧洲肿瘤研究所)

PD-1抑制剂可以增强由BRAF和MEK的组合抑制剂诱导的抗肿瘤反应的持久性.研究人员使用 Dabrafenib (BRAF抑制剂)/ Trametinib (MEK抑制剂)和 Pembrolizumab (PD-1抑制剂)三联用进行2期临床试验,一组使用三联疗法(60人),一组使用BRAF抑制剂和MEK抑制剂的二联疗法.

试验结果表明,三联疗法的无进展生存期(个月)超过了二联疗法的无进展生存期(个月).从中位反应时间来看,三联疗法(个月)也超过了二联疗法(个月).

此外,三联疗法的3-5级治疗相关不良反应高于二联疗法,最常见的不良反应是发热/转氨酶升高/皮疹.有一名接受三联疗法的患者死于肺炎.

这项临床试验表明,三联疗法比二联疗法赋予患者更长的无进展生存期和反应持续时间,但勇士也有着更高的不良事件发生率.

第三篇 : Atezolizumab plus cobimetinib and vemurafenib in BRAF-mutated melanoma patients

通讯作者: Ryan J. Sullivan (麻省总医院癌症中心)

在过去十年中,随着针对PD-1或PD-L1和CTLA4的免疫检查点抑制剂的开发和批准,以及BRAFV600突变患者的BRAF和MEK的小分子抑制剂,黑素瘤治疗取得了重大进展.

BRAF/MEK靶向治疗对肿瘤微环境有影响,这支持它们与PD-1/PD-L1抑制剂进行联合使用.

研究人员使用 Atezolizumab (PD-1抑制剂)/ Cobimetinib (MEK抑制剂)/ Vemurafenib (BRAF抑制剂),使用三联疗法治疗BRAFV600突变的转移性黑色素瘤患者.

试验结果表明,患者客观缓解率达到了％,中位反应持续时间为个月,随访个月,仍有％的患者持续反应.此外,三联疗法具有显著但可控的不良反应.

总的来说,这三项临床试验,首次报道了 BRAF抑制剂 / MEK抑制剂 和 免疫检查点抑制剂 三联用的临床实验数据 . 所有三组均观察到实质性但可控制的不良反应. 与目前的一线疗法BRAF和MEK抑制剂联用相比,三联疗法观察到了有希望的改善作用,但仍然需要更长时间的研究以证明三联疗法应用的长期益处.

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