艾德思：揭示高血压下免疫系统的改变以及炎症的促发因素

 在我国和西方发达国家,高血压是最流行的疾病,我国有超过 1/4 的成年人患有高血压病,并且其发病率仍在持续增高.高血压是心衰和脑卒中等心脑血管疾病最主要的危险因素,给社会医疗资源带来巨大的负担.高血压的发病机制复杂,虽然目前有很多类治疗高血压的药物,但是这些药物主要针对血压的控制而很难治愈高血压病;并且,有 10% 以上的高血压患者是难治性高血压.因此,高血压病的预防和治疗都面临着严峻的挑战.

血压的稳态是通过心血管/肾脏/自主神经等脏器系统的共同调节来维持的.近年来的研究揭示了炎症是高血压病因学的一环,炎症打乱了这些系统的调节功能从而使得血压的稳态调节失衡.例如,实验动物研究表明高血压发生后主动脉外膜和肾实质都有 T 细胞的浸润; T 细胞介导的炎症反应在高血压的发展中起到了至关重要的作用,缺少 CD8+ T 的小鼠对升压药物不敏感;临床研究也发现高血压病人体内分泌炎性因子的 CD8+ T 细胞数量大大增加.但是,目前对这一系列炎症细胞激活过程的分子机制并不了解;并且追本溯源的问题,即 " 什么引起了高血压相关的炎症反应 ' ,尚待解答!

2019 年 6 月 28 日, Science Immunology 期刊在线发表了浙江大学基础医学院沈啸课题组的最新研究成果 ATP release drives heightened immune responses associated with hypertension ,系统分析了高血压下免疫系统的改变以及阐明了造成这一改变的始因.

该研究发现在高血压小鼠模型里,抗原特异性 T 细胞免疫应答增强,这一增强还表现在 T 细胞介导的自身免疫性糖尿病和自身免疫肝病在高血压个体里加重.对免疫系统分析表明高血压个体 T 细胞自身活性亢进有限,而最显著的改变是抗原提呈细胞上调了共刺激因子 CD86 的表达. CD86 过表达是高血压下 T 细胞反应亢进的原因.免疫系统的激活通常由两大类分子启动.一类是病原体相关模式分子( PAMPs ),另一类是危险 / 损伤相关模式分子( DAMPs ).与 PAMPs 来自于病原体不同, DAMPs 是哺乳动物自身具有的分子,在正常状态下它们在细胞外的浓度很低.当组织细胞受到损伤/缺氧等刺激后,这些分子会释放出来造成局部组织高浓度,由此吸引免疫细胞并激活免疫系统参与修复.考虑到高血压是一种非感染性系统性炎症,研究人员检测了血浆里一系列 DAMPs 分子的浓度,发现高血压早期血液里的红细胞(可能因血流动力学改变的激惹)释放三磷酸腺苷( ATP ),导致血浆中 ATP 显著增高.系统性的细胞外液 ATP 浓度升高作为"危险信号'动员免疫细胞,尤其是通过 P2X7 受体诱导抗原提呈细胞上调 CD86 的表达.水解细胞外 ATP 或者阻断 P2X7 受体均可有效阻断高血压下 CD86 的上调并纠正 T 细胞的高反应性.最后,研究人员分析了包括正常血压和高血压人群的血浆样本,发现 ATP 浓度与血压呈正相关性.这一系列结果强烈提示 ATP-P2X7-CD86 通路的打开是高血压下早期致炎的核心事件.

除了揭示高血压下免疫系统的改变以及炎症的促发因素外,这一工作有三点潜在的应用价值: 1. 高血压和许多慢性非感染性疾病一样具有系统性低度( low grade )炎症的特点.这类低度炎症因往往没有红/肿/热/痛等经典炎症表现而难以描述和把握.该项研究提出了高血压下炎症的可测量指标,即血浆 ATP 浓度升高和抗原提呈细胞 CD86 的表达增强.这些指标有可能作为标记物被用来提示高血压相关病理进展严重程度.当然,血浆 ATP 浓度是否能够较血压提供更丰富的临床意义还需要进一步的临床试验来明确. 2. 该项研究提示抑制红细胞 ATP 释放或者阻断 P2X7 受体有可能成为治疗高血压相关疾病的新策略. 3. 临床上发现高血压与自身免疫病有很强的相关性,该项研究明确了 ATP-P2X7-CD86 通路的打开是介导这两类疾病相关性的分子机制之一.

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