艾德思：Science子刊精神分裂症的潜在菌群肠脑轴机制

肠道微生物群可以通过菌群-肠-脑(MGB)轴调节脑功能和行为. 本研究发现,与健康人(HCs)相比,药物治疗和非药物治疗的精神分裂症患者(SCZ)的肠道微生物组的 α 多样性指数显著减少,有明显失调的肠道微生物组成. 一些独特的菌(如: Veillonellaceae 和 Lachnospiraceae)与 SCZ 的严重程度有关. 由 Aerococcaceae/Bifidobacteriaceae/ Brucellaceae/ Pasteurellaceae 和 Rikenellaceae 组成的特定的微生物团体可以区分 SCZ 和 HCs(AUC=). 与 HCs 相比,在移植 SCZ 粪便的无菌(GF)小鼠的海马区,检测到更低浓度的谷氨酸盐,更高浓度的谷氨酰胺和 γ-氨基丁酸. 研究结果表明: SCZ 的肠道菌群可以通过与 SCZ 病理相关的方法改变神经化学和神经功能.

Keywords: Schizophrenia, microbiota-gut-brain axis, germ-free mice, fecal transplants, glutamate, glutamine, GABA

Title : The gut microbiome from patients with schizophrenia modulates the glutamate-glutamine-GABA cycle and schizophrenia-relevant behaviors in mice.

DOI : 10.1126/SCIadv.aau8317

Journal : Science Advances  [IF 11.511]

First Authors : Peng Zheng, Benhua Zeng

Correspondence : Julio Licinio, Hong Wei, Peng Xie

Affiliation : Department of Neurology, The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing, China.

Published : 2019-02-06

 

研究背景

 

SCZ 影响着全世界大概 的人,先前的研究主要关注通过人基因组的研究确定 SCZ 的病理.36,000 人的 GWAS 研究确定了 108 个 SCZ 的易感位点,而确定的关联可能只占变异的 4%.因此,确定非遗传因素在 SCZ 发病中的作用至关重要.

有研究表明肠道微生物菌群可以通过 MGB 轴调节脑功能和行为.肠道微生物群或 MGB 轴的紊乱可能会促进精神疾病的发生.大量研究表明 MGB 轴的紊乱可能和 SCZ 的发生发展相关.

本研究先用 16S rRNA 分析,研究 SCZ 和 HCs 的肠道微生物组成,以确定 SCZ 的发生和严重程度是否与肠道微生物的紊乱相关.随后,通过移植 SCZ 的粪便到 GF 小鼠,以确定 SCZ 相关的行为是否可以通过肠道肠道微生物传递给小鼠.并对已移植 SCZ 或 HCs 微生物菌群的小鼠样本进行宏基因组和代谢组研究.确定紊乱的肠道微生物群可能通过哪些潜在的机制通路调节宿主的生理和行为.

 

研究结果

1 人群研究:SCZ 及 MMD 人群肠道微生物的变化

本研究招募了 63 位 SCZ 和 69 位 HCs,用阳性症状与阴性症状量表(PANSS)评价 SCZ 的严重程度.

>> SCZ 中微生物多样性更低

α多样性分析发现, SCZ 的微生物丰富度指数(Chao,P

>> SCZ 肠道微生物组成发生改变 

基于 LEFSe 分析,发现 77 个 OTUs 在 SCZ 和 HC 中显著差异(图 1C).其中 23 个 OTUs 在 SCZ 中显著增加,主要是 Veillonellaceae(5 OTUs)/Prevotellaceae(4 OTUs)/Bacteroidaceae(3 OTUs)和 Coriobacteriaceae (2 OTUs);54 个 OTUs 在 SCZ 中显著减少,主要是:Lachnospiraceae(16 OTUs)/Ruminococcaceae(12 OTUs)/Norank(5 OTUs)和 Enterobacteriaceae (4 OTUs)(图 1C).

>> SCZ 与 MDD 差异肠道微生物的比较 

该团队在先前研究中确定,MDD(抑郁)患者和 HCs 中发现 54 个差异的 OTUs.而比较 SCZ 和 MMD 分别与 HCs 差异的肠道微生物,发现仅 (8 of 52)OTUs在 SCZ 和 MDD 分别 HCs 比较中均显著增加; (24 of 79)OTUs 均显著减少(图2).这表明 SCZ 中发现的差异肠道微生物与 MMD 中发现的不同. 

>> 与 SCZ 症状严重程度以及诊断相关的微生物 marker 

基于相关性分析,发现:Veillonellaceae OTU191 和 Ruminococcaceae OTU725 与 PANSS 指数负相关,Bacteroidaceae OTU172/Streptococcaceae OTU834/两个 Lachnospiraceae (OTU477 和 OTU629) 和 Ruminococcaceae OTU181 与 PANSS 指数正相关(图 1D).发现 Veillonellaceae 和 Bacteroidaceae 与 SCZ 疾病的严重程度有关. 

基于差异肠道微生物的相对丰度,做逐步逻辑回归分析发现 SCZ 和 HC 中最显著差异的物种是 Aerococcaceae/Bifidobacteriaceae/Brucellaceae/Pasteurellaceae 和Rikenellaceae.进一步的 ROC 分析发现这个微生物 panel (上述 5 中物种组成)可以区分 SCZ 和 HC(AUC=)(图 1E),表明上述物种对 SCZ 的潜在诊断能力.

 

2 无菌小鼠实验验证人群队列发现

>> 移植 SCZ 粪便的 GF 受体小鼠表现出 SCZ 相关行为

为了确定 SCZ 相关的行为表型是否和肠道微生物组的紊乱有关,本研究设计了粪菌移植(FMT)实验.在野外试验中,移植 SCZ 粪便的小鼠表现出极度活跃(图 3A),减少焦虑(图 3B).在强迫游泳实验中,移植 SCZ 粪便的小鼠静止的时间显著减少(图 3C),显示抑郁相关的行为减少.在 Y 迷宫实验/社交能力测试和社会新颖性偏好测试中,两组没有显著差异(图 3D-F).相较于移植 HC 粪菌的小鼠,移植 SCZ 粪菌的小鼠对高分贝声音(120 db),表现出夸张的惊跳反应(图 3G).在脉冲前抑制(PPI)试验中,增加的前脉冲强度导致 PPI 增加,但是两组之间没有显著差异(图 3H).这些行为试验表明:移植 SCZ 粪菌的小鼠呈现过度活跃,焦虑和抑郁相关的行为减少,惊跳反应增加的状态.

 

图 3. SCZ 微生物群和 HC 微生物群的行为比较

>> 移植 SCZ 粪菌的小鼠有肠-脑氨基酸和脂代谢紊乱

在 FMT 两周之后,取移植 SCZ 或 HC 粪菌的小鼠的粪便做宏基因组测序.微生物功能通路富集分析发现,与移植 HC 粪菌的小鼠(n=8)相比,移植 SCZ 粪菌的小鼠(n=8) 中 8 条通路显著减少,25 条通路显著增加.移植 SCZ 粪菌的小鼠具有富集脂质和氨基酸代谢的基因的特点(图 4).

 

图4. 宏基因组分析确定移植 SCZ 粪菌的小鼠与移植 HC 粪菌的小鼠的差异通路.

基于非靶标代谢组分析,研究微生物-肠-脑轴(MGB)发生变化的同时,是否有代谢物发生变化.测量粪便/血清和海马区的代谢物,和移植 HC 患者粪便的小鼠相比,移植 SCZ 患者粪便的小鼠的代谢物发生显著差异.其中,与 SCZ 特别相关的,中枢神经系统和外周的谷氨酸-谷氨酰胺-γ-氨基丁酸(GABA)代谢,在移植 SCZ 患者粪便的小鼠和移植 HC 粪便的小鼠中有显著差异(Student's t test,P

基于功能聚类分析,发现粪便/血液和海马区差异表达的代谢物也涉及脂质和氨基酸代谢(图 5D).移植 SCZ 粪菌的小鼠的血液和海马区中的脂质代谢显著减少.表明:移植 SCZ 粪菌的小鼠在谷氨酸-谷氨酰胺-GABA 循环/氨基酸代谢和转运中发生紊乱.

宏基因组和代谢组的分析发现 SCZ 中肠道微生物的改变可能通过 MGB 氨基酸和脂质代谢通路,与 SCZ 的病理相关.

 

本研究的发现支持:肠道微生物的改变可能通过调节 MGB 代谢通路参与 SCZ 疾病的发生或发展的观点.

① SCZ 患者的肠道微生物的多样性显著减少,显示 SCZ 患者异常的微生物状态;

② SCZ 患者的差异的肠道微生物与 MDD 患者的差异肠道微生物不同,显示两种疾病的代谢物失调特征不同;

③ 相较于HC 患者,SCZ 患者的 Lachnospiraceae 和 Ruminococcaceae 显著降低,这两种菌与维持肠道健康状态相关;

④ 相较于移植 HC 粪菌的小鼠,移植 SCZ 粪菌的小鼠表现的更加活跃/惊跳反应增加(这些行为表现与敲除了涉及谷氨酸功能降低的SCZ 基因的小鼠的行为表现相似).

⑤ 相较于移植 HC 粪菌的小鼠,移植 SCZ 粪菌的小鼠的海马区的谷氨酸盐显著降低,谷氨酰胺和 GABA 显著增加.脑中皮质和海马区的代谢紊乱与已有的研究结论一致;

⑥ 相较于移植 HC 粪菌的小鼠,移植 SCZ 粪菌的脂代谢紊乱,尤其是甘油磷脂(髓鞘和神经元细胞膜的主要成分,突触功能的主要调节因子).海马区与血液中,甘油磷脂及其相关代谢物显著减少.

本研究提供从 MGB 轴理解 SCZ 机制的新思路.

 

 

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