艾德思：2019年3月8日Science期刊精华Science报道专区

2019年3月17日讯/

生物谷 BIOON/---本周又有一期新的Science期刊(2019年3月8日)发布,它有哪些精彩研究呢?让小编一一道来.

图片来自Science期刊.

:小分子JNJ4796有望抑制多种流感病毒 doi: 在一项新的研究中,来自荷兰/美国和比利时的研究人员发现了一种模拟广泛中和抗体行为的小分子.相关研究结果发表在2019年3月8日的Science期刊上,文章标题为"A small-molecule fusion inhibitor of influenza virus is orally active in mice'.在这篇文章中,他们描述了他们对这种分子的研究以及它在小鼠体内抵抗流感方面的作用.

当前,流感疫苗的作用机制是刺激免疫系统,提醒它需要比身体更快地产生抗体,这让身体几乎立即开始抵抗感染,阻止这种感染变得严重.但是大多数人都知道,疫苗仅含有一定数量的被杀死的流感病毒,这意味着那些接种疫苗的人仍然面临其他流感病毒变异株感染的风险.之前的研究已表明一般的抗流感抗体仅能够靶向一种流感病毒变异株.但是近期的研究表明,还有其他类型的抗体在发挥作用,它们能够靶向一种以上的流感病毒变异株,因而被称为广泛中和抗体.迄今为止,构建触发这类抗体产生的疫苗的研究工作尚未取得很大成功.但是,它们导致以类似方法与流感病毒结合的蛋白的产生.在这项新的研究中,这些研究人员发现了一种模拟这类蛋白行为的小分子,不过它的优点是能够在体内存活足够长时间,从而足以找到流感病毒并阻止它.

为了找到这种分子,这些研究人员首先使用一种名为的蛋白,这种蛋白经证实能够与流感病毒结合,而且对它的密切研究揭示了它的结合机制.他们利用这些信息筛选了50多万个小分子,旨在一种寻找能够以同样方法与流感病毒结合的小分子.最终,他们找到了一种称为JNJ4796的小分子.

这些研究人员将这种分子以药片的形式给予感染了大剂量流感病毒的小鼠,从而对它进行测试.他们报道测试组中没有一只小鼠死亡,而对照组中的一半小鼠死掉了.他们还报道这种分子能够中和人类支气管细胞中的流感病毒.

:中美科学家揭示AIBP介导的胆固醇外流调节造血干细胞的命运 doi:10.1126/SCIence.aav1749; doi:10.1126/SCIence.aaw7059

在脊椎动物中,造血干/祖细胞(hematopoietic stem/progenitor cell, HSPC)通过产生全部的血细胞谱系来维持造血输出.之前的研究已表明血管在发育期间的HSPC特化中起着至关重要的作用.在胚胎发生期间,HSPC由位于背主动脉(dorsal aorta, DA)底部的一个罕见的内皮细胞群体产生.早前的研究已表明作为一种载脂蛋白A-1结合蛋白(AIBP),蛋白Aibp2(亦称Yjefn3)调节背主动脉中的血管生成.作为动脉粥样硬化的一种驱动因素,高胆固醇血症加快造血干/祖细胞(hematopoietic stem/progenitor cell, HSPC)增殖和动员.但是将高胆固醇血症与造血功能相关联在一起的分子决定因素是未知的.

在一项新的研究中,中国中南大学湘雅医院老年病科的柏勇平(Yongping Bai)课题组/美国休斯敦卫理公会研究所的Longhou Fang团队和Kaifu Chen团队报道作为一种体节源性促造血信号分子,AIBP协调HSPC在造血内皮(hemogenic endothelium)中产生,其中造血内皮是一类展现出造血潜能的特殊内皮.从机制上讲,AIBP调节的胆固醇外流激活内皮中参与胆固醇生物合成的一种称为Srebp2的主转录因子,这接着反式激活Notch和促进HSPC产生.相关研究结果于2019年1月31日在线发表在Science期刊上,文章标题为"AIBP-mediated cholesterol efflux instructs hematopoietic stem and progenitor cell fate'.

在进一步的实验中,这些研究人员证实抑制Srebp2会破坏高胆固醇血症诱导的HSPC增殖.他们还发现Srebp2活化和Notch上调与高胆固醇血症患者中的HSPC增殖存在关联性.通过采用多种测序技术---全基因组CHIP-seq/RNA-seq和ATAC-seq,他们证实Srebp2反式调节造血功能所必需的Notch通路基因.

:肠上皮细胞对共生菌抗原的内吞作用调节粘膜T细胞稳态 doi:

分节丝状菌(segmented filamentous bacteria, SFB)是一种厌氧的形成芽孢的梭状芽胞杆菌,是哺乳动物肠道中重要的免疫调节剂.由于某些原因,SFB不会引起炎症反应.Mark S. Ladinsky等人探讨了这种缓解效果在小鼠体内的机制基础.SFB通过一种钩状结构与肠上皮细胞紧密结合.细菌物质从这种钩状结构中挤出,通过内吞作用进入宿主细胞.一种挤压出的称为P3340的SFB蛋白由宿主蛋白CDC42通过内体-溶酶体囊泡途径穿梭至肠上皮细胞的基底侧.在这里,它促进具有免疫调节作用的SFB特异性CD4 Th17细胞反应,这可能是通过肠道巨噬细胞进行的.

:通过Akt介导的NADK磷酸化直接刺激NADP+合成 doi:

蛋白激酶Akt为生长因子与细胞内的代谢还原力产生提供关联性.Gerta Hoxhaj等人发现Akt直接让烟酰胺腺嘌呤二核苷酸激酶(NADK)磷酸化.NADK的催化活性通常被它自身的氨基末端结构域抑制,而且Akt的磷酸化作用减轻了这种抑制.活性的NADK产生烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP +).反过来,NADP+是产生NADP+的还原形式(NADPH)所必需的,而NADPH是细胞中还原代谢的主要辅助因子.

5/6.两篇Science揭示在质膜处形成的生物分子凝聚物增加膜停留时间来增加信号蛋白活性 doi:10.1126/SCIence.aau6313; doi:10.1126/SCIence.aau5721; doi:10.1126/SCIence.aaw6434

越来越清楚的是,生物分子凝聚物是真核细胞的一个关键组织结构,它是未被膜包围的大分子的浓聚物.如今,两篇文章显示了这些凝聚物怎样在肌动蛋白组装或Ras信号通路中起作用.在这两种情况下,这些凝聚物在质膜处形成并通过增加它们的膜停留时间来增加信号蛋白的活性.Lindsay B. Case等人发现这种停留时间取决于团簇化学计量,因此调节蛋白的化学计量能够控制肌动蛋白组装.William Y. C. Huang等人证实较长的停留时间允许对受体介导的Ras激活进行动力学校正.

:解析出KDEL受体的晶体结构 doi:

真核细胞将伴侣蛋白聚集在内质网(ER)腔中.这些伴侣蛋白可沿着分泌途径迁移到高尔基体,从那里,它们必须返回.20年来,细胞生物学家已知道负责这一过程的KDEL(Lys-Asp-Glu-Leu)受体的特性,但是它的功能的分子基础仍是不清楚的.如今,Philipp Bräuer等人解析出KDEL受体在apo ER状态下和在KDEL提取信号结合的高尔基体状态下的晶体结构.对这两种状态的比较确定了让ER提取基序暴露出来的构象转换.这些作者使用纯化的组分概括了这种受体的结合和释放循环,从而证实这种受体是结合高尔基体中的KDEL配体所需的最小组分.(生物谷 )

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