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与传统的基因编辑方式不同,这两项工具并不会简单粗暴地切开双链DNA,并期望同源重组机制对切开的位点进行修复.相反,它们利用的是全新的"转座子'系统.
在介绍最新研究前,我们先来看看经典的CRISPR-Cas基因编辑系统——在特定的基因组位点,一种酶会先在双链DNA上切开一个口子.然后根据研究人员们加入的参照序列,这些细胞会使用自身的DNA修复系统,把切开的口子修复成人们所期望的模样.
这套机制在过去已被证明行之有效,但也暴露出了不少潜在的问题,譬如许多细胞在修复DNA时,会引入一些错误.又譬如一些细胞在双链DNA断裂之后,会出现意想不到的副作用.
▲本研究的通讯作者Sam Sternberg教授(图片来源:哥伦比亚大学Sam Sternberg教授实验室官网)
"现在的工具就像是分子剪刀.它们能剪开DNA,但实际上的编辑工作是交给了细胞自身的修复机制,'本研究的通讯作者,哥伦比亚大学的Sam Sternberg教授说道:"您只能祈祷细胞能做好它们的工作.'
为了突破传统工具的局限,研究人员们决定引入不依赖细胞本身的基因编辑元件.而他们最终的发现来自一种看似很危险的生物——霍乱弧菌( Vibrio cholera ).
这种细菌因能引起霍乱而知名.但Sternberg教授与他的学生们在筛选潜在基因编辑元件时,发现这种细菌有着一种优良的特质——它们体内有一种"转座子',也称跳跃基因.顾名思义,它们能够让基因发生"跳跃',并整合到基因组的不同位点中.研究人员们指出,这种整合功能并不涉及同源重组修复,也就是经典CRISPR-Cas系统的编辑方式.
▲利用转座子技术定点插入DNA序列的示意图(图片来源:Sam Sternberg/Columbia University Irving Medical Center)
利用这种转座子,研究人员们开发了一种全新的基因编辑系统.与其说它是一把"剪刀',不如说它是一管"胶水'.利用CRISPR体系,它前往基因组的特定位点.随后,它能以一种高度可控的方式,把外源基因整合入基因组.实验结果表明,他们能将任何不超过10kb的DNA序列插入到任何细菌基因组的特定位点.
"我们并没有简单引入DNA断裂,依赖细胞对其进行修复,' Sternberg教授点评道:"这套INTEGRATE系统直接将预先设定的DNA序列精准地插入到基因组的位点,这是许多分子生物学家追求数十年的结果.'
这套全新的工具也带来了全新的应用前景.研究人员们指出,这有望让CRISPR基因编辑工具在保持简便使用的同时,避免与DNA断裂相关的潜在副作用.下一步,研究人员们期待对其进行优化,测试它在不同细胞(包括哺乳动物细胞)中的基因编辑效果.
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